2019年7月8日/醫(yī)麥客 eMedClub/---2019年7月5日，正大天晴藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的抗腫瘤藥“鹽酸安羅替尼膠囊”針對軟組織肉瘤（STS）的Ⅱb期臨床數(shù)據(jù)良好而獲得上市批準(zhǔn)。這不僅是中國首個(gè)獲批軟組織肉瘤適應(yīng)癥的靶向治療藥物，也是在全球范圍首次由中國自主研發(fā)在此適應(yīng)癥上市的靶向藥物。同時(shí)正大天晴也正積極布局該靶向藥物聯(lián)合免疫療法助力軟組織肉瘤的治療。

肉瘤具體指的就是因人體肌肉、結(jié)締組織中的問題引發(fā)的惡性腫瘤。肉瘤多出現(xiàn)在人體骨膜、長骨兩端、皮膚、皮下等部位。肉瘤多發(fā)病于成年人群中，病發(fā)后，不僅病情發(fā)展迅速、病程短，而且還存在引發(fā)病理性骨折、血行轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重后果。肉瘤是一種惡性腫瘤的病變，因此這就是一種癌癥，對于患者的生命安全有著極大的威脅。

而軟組織肉瘤是一類來源于間葉組織異質(zhì)性很高的實(shí)體瘤，發(fā)病率約為 4～5 /10萬。由于其組織學(xué)亞型有50多種，不同亞型遺傳特點(diǎn)不同，因此需要針對性的治療方案。加之惡性程度高、預(yù)后差，使其在臨床上極為復(fù)雜難治，現(xiàn)行治療方法極為有限。除手術(shù)切除外，主要以細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，一線化療藥物以蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺為主，但存在多數(shù)軟組織肉瘤對化療不敏感的問題，藥物治療進(jìn)展緩慢。

 過去有限的治療藥物

• 2012年，美國FDA批準(zhǔn)諾華的帕唑帕尼(Pazopanib)用于已接受過化療的晚期軟組織肉瘤（STS）患者的治療，但其中并不包括胃腸道間質(zhì)瘤和脂肪肉瘤。
  

• 2015年，美國FDA批準(zhǔn)化療藥Yondelis（trabectedin）用于治療不可切除的或晚期（轉(zhuǎn)移性）脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，其適應(yīng)人群是既往接受過蒽環(huán)類化療藥物治療的患者。該藥對無進(jìn)展生存期有顯著改善，但是對總生存期沒有影響。

• 2016年1月，Halaven（Eribulin）被美國FDA批準(zhǔn)用來治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性的脂肪肉瘤。該藥是首個(gè)改善此病總生存期的藥物，用于過去接受過蒽環(huán)類藥物化療的患者。是唯一的一種單藥化療藥物。

• 2016年10月19日，F(xiàn)DA通過快速審批通道批準(zhǔn)禮來公司新藥Lartruvo (Olaratumab) 聯(lián)合多柔比星治療某些類型的軟組織肉瘤（STS）。是自40多年前多柔比星獲批以后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤初始治療的首個(gè)新療法。”但在2019年4月25日，由于該藥上市后在大型III期ANNOUNCE研究中，無論是在全部治療人群，還是在平滑肌肉瘤亞組中，均未能顯示出生存期獲益，禮來宣布將其全球撤市。

另外，瑞戈非尼（II期研究證實(shí)可延長PFS）、阿帕替尼（臨床試驗(yàn)進(jìn)行中）以及拉羅替尼（FDA已批準(zhǔn)上市，用于NTRK融合患者）也都積極用于軟組織肉瘤的臨床試驗(yàn)當(dāng)中。

對于軟組織肉瘤的患者，現(xiàn)有可供選擇的好的治療方式少之又少。因此，靶向、免疫藥物治療探索是這類少見腫瘤的重要研究方向。目前化療和小分子靶向藥物是軟組織肉瘤治療中的主力軍，但效果及適用類型仍然有限。

免疫治療方面，國外PD-1/PD-L1藥物的上市已經(jīng)證明了這種針對癌癥的治療方法是目前最有效的手段之一。然而官方所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥僅局限在PD-1單抗有效率相對較高的腫瘤類型，如非小肺癌、惡黑和霍奇金淋巴瘤。最近幾年以K藥和O藥為代表的PD-1單抗也正在嘗試推廣到更多的腫瘤治療中。在國內(nèi)，拓展適應(yīng)癥之外的瘤種也紛紛開始盲試。

 免疫療法單藥治療

• SARC028是第一個(gè)關(guān)于Pembro單抗（K藥）單藥治療晚期軟組織肉瘤或骨肉瘤患者的安全性和活性的多中心II期臨床研究。

• 嘉和生物的杰諾單抗注射液（重組抗PD-1人源化單克隆抗體）治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性/不可手術(shù)切除的腺泡狀軟組織肉瘤(ASPS)患者II期臨床研究已經(jīng)通過批準(zhǔn)，正在進(jìn)行患者招募。
  

• 除抗PD-1/PD-L1單抗外，還有針對T細(xì)胞免疫抑制分子TIM-3、LAG3和BTLA的抑制劑以及關(guān)于共刺激分子4-1BB、 CD40、OX40 激動劑的嘗試。

• 此外， 還有以NY-ESO-1為靶點(diǎn)的TCR-T免疫細(xì)胞治療肉瘤的嘗試。

在免疫療法單藥治療上，前期的一些嘗試或多或少的取得了一些比較好的臨床結(jié)果，但副作用也是層出不窮。這似乎指向同一個(gè)結(jié)論：對于軟組織肉瘤，免疫療法的單藥治療效果欠佳。

有專家指出，軟組織肉瘤中腫瘤免疫原性缺乏可能是造成免疫治療不敏感的關(guān)鍵機(jī)制。通過合適的聯(lián)合治療，使冷腫瘤變成熱腫瘤，并且選擇合適的軟組織肉瘤亞型和分子標(biāo)記物，可能是未來軟組織肉瘤免疫治療的研究方向。

 免疫聯(lián)合療法

1. 化療和免疫治療聯(lián)用：

• K藥和阿霉素聯(lián)用；這是肉瘤中進(jìn)行的第一項(xiàng)免疫聯(lián)合化療的研究

• K藥聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）的節(jié)拍化療

2. 分子靶向藥物和免疫治療聯(lián)用：

• K藥聯(lián)合阿西替尼治軟組織肉瘤，有臨床結(jié)果顯示，其控制率不錯(cuò)，縮小率一般，對腺泡肉瘤的效果最好，其余類型肉瘤，似乎表現(xiàn)一般。
  

• TQB2450(正大天晴PD-L1)聯(lián)合安羅替尼，臨床研究招募中

• SHR-1210（恒瑞PD-1）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療軟組織肉瘤進(jìn)入II期臨床研究

3. 針對不同靶點(diǎn)的免疫治療藥物的聯(lián)用：

• Nivolumab(O藥)聯(lián)合抗CTLA-4單抗（ipilimumab），在某些肉瘤亞型中表現(xiàn)出有希望的療效，其安全性與目前可用的治療方案相當(dāng)。

• Nivolumab(O藥)聯(lián)合NKTR-214；NKTR-214是一種被稱為白細(xì)胞介素-2（IL-2）的蛋白質(zhì)的修飾形式，通常由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生。該蛋白質(zhì)旨在觸發(fā)免疫系統(tǒng)中的其他細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

• Atezolizumab（T藥）聯(lián)合CMB305；CMB305是一種能夠增強(qiáng)對表達(dá)抗原NY-ESO-1的腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)的疫苗。

相比其他藥物單一治療的方案，上述中的部分免疫聯(lián)合治療已經(jīng)表現(xiàn)出可耐受，且持續(xù)時(shí)間更長，容易為患者所接受的結(jié)果，在肉瘤治療這個(gè)領(lǐng)域呈現(xiàn)出了良好的前景。而正大天晴正在將其旗下PD-L1藥物與新獲批的安羅替尼進(jìn)行聯(lián)用的思路，對于治療方案選擇極其有限的肉瘤患者來說是一種極為重要的治療模式。因此我們有理由相信肉瘤患者治療局限的歷史將會改變！