沒有質(zhì)量管理體系，藥品的有效性和風(fēng)險可控從何談起？

親斤彳正禾呈 2019-07-11

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編者按：2018年，長春長生狂犬病疫苗案轟動全國。經(jīng)查，企業(yè)存在編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗記錄，隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備等問題。疫苗事關(guān)生命健康，廠家為何鋌而走險？

根據(jù)《棱鏡》的一篇報道，疫苗生產(chǎn)廠家的動機也許并不僅僅是為了追求高利潤。為了滿足不斷提升的藥品標(biāo)準(zhǔn)，廠家必須變更生產(chǎn)工藝，但以正常手續(xù)報批變更生產(chǎn)工藝“申報流程耗時數(shù)年，時間成本和金錢耗費堪比研發(fā)新藥”。

如何對疫苗等生物制品的工藝變更實行高效監(jiān)管？CDE首席科學(xué)家錢家華在本文中以生物制品為例，介紹了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對上市產(chǎn)品工藝變更的法規(guī)管理及其帶來的啟示。

撰文 | 錢家華（CDE首席科學(xué)家）

編輯 | 小賽

2019年6月29日通過的《中華人民共和國疫苗管理法》中提出了建立產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量控制體系，意義深遠。疫苗、細胞療法等生物制品的結(jié)構(gòu)、修飾、穩(wěn)定性比化藥復(fù)雜，其工藝屬性和工藝參數(shù)比化藥更難以控制。還有很多細胞療法是個性化產(chǎn)品，這對產(chǎn)品均一性提出了更大挑戰(zhàn)。除此之外，生物制品的工藝隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展也在不斷提升。所以如果沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量控制體系來保證產(chǎn)品的活性，均一性和穩(wěn)定性，其臨床療效和風(fēng)險可控便無從談起。

值得注意的是，藥品特別是生物制品的工藝并非一成不變，從研發(fā)、生產(chǎn)到流通，產(chǎn)品的工藝變更貫穿其中。從監(jiān)管層面，工藝變更可分為：臨床研究期間（IND）變更和產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后工藝變更（After NDA&BLA approval）。在此以生物制品為例，介紹美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對上市產(chǎn)品工藝變更的法規(guī)管理。

上市后工藝變更

FDA審批的生物制品包括疫苗，血液制品，過敏性/變態(tài)原產(chǎn)品，抗毒素，天然蛋白質(zhì)，細胞和基因療法等。FDA對生物制品上市后工藝變更的監(jiān)管不但有較長的歷史，而且力度大。FDA生物制品評價與研究中心（CBER）有三個辦公室，其中一個有一年收到了6000多份上市后變更申請和年報（Supplements）。

根據(jù)FDA的法規(guī)（21 CFR 314.70 and 601.12），上市后工藝變更根據(jù)風(fēng)險可分為重大變更，中度變更和微小變更。

有關(guān)FDA生物制品上市后工藝變更分類，可參考FDA 2017頒布的<Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。該指導(dǎo)原則附有變更分類詳細說明（如下圖）：

可比性報告（Comparability Protocol，CP）

其中，生物制品的重大變更包括場地變更，工藝放大，工藝流程的增加，刪除和替換等。在重大工藝變更實施之前，企業(yè)可以先向FDA提交可比性報告（Comparability Protocol，CP）。CP是詳細的書面計劃，闡述企業(yè)將如何評估特定工藝變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，主要內(nèi)容如下：

變更的說明
需要做的檢驗和研究
分析方法和程序
要達到的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)
提出提交報告類別
如何證明變更后對產(chǎn)品沒有不良影響

提交CP時，企業(yè)與FDA就分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)等進行磋商，達成共識，從而降低變更不被批轉(zhuǎn)的風(fēng)險。FDA在批準(zhǔn)CP時，也可能允許降低實施變更時提交報告類別（如PAS to CDE30），從而使變更后的產(chǎn)品盡早進入市場。因此，CP可以作為企業(yè)申報策略之一：

企業(yè)A：2019年1月提交重大變更申請（PAS）審批時間是4個月。如果FDA批準(zhǔn)，企業(yè)A的產(chǎn)品于2019年5月可進入市場。
企業(yè)B ：2018已經(jīng)提交了CP， FDA同意該變更可以CBE30的形式提交。企業(yè)B于2019年1月提交重大變更申請（CBE30），30天后產(chǎn)品就可進入市場。

變是絕對的，不變是相對的。隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，生產(chǎn)條件持續(xù)改善，生物制品在變更道路上步履不停。希望新產(chǎn)品能始于科學(xué)的工藝研究和設(shè)計，老產(chǎn)品能進行補充工藝研究，從長春長生造假事件中吸取教訓(xùn)。而通過建立產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量控制體系，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量不受變更的影響，從而達到研究者、企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)的共同目標(biāo)：為患者提供有效，相對安全，風(fēng)險可控的產(chǎn)品。