當前有一些多基因檢測的方法，可以為乳腺癌患者的預測預后、復發(fā)、轉移乃至指導治療提供信息。

比如，最新獲得CSCO乳腺癌診療指南的推薦的瑪普潤（MammaPrint）70基因檢測，以及其它大家熟知的Oncotype DX（21基因）、Prosigna（50基因）、Endopredict（12基因）檢測等。

這些檢測更多的是通過乳腺癌患者新鮮或石蠟包埋（FFPE）的組織進行風險分層。而在液體活檢日趨火熱的今天，尚未有任何成熟的技術可以僅憑血液生物標志物，就能夠預測癌癥的復發(fā)風險。

不過，美國貝克曼研究所的Peter Lee教授及其研究團隊在這一方面取得了重大突破！他們于7月8日最新發(fā)表在頂級學術期刊Nature Immunology上的研究首次證實，外周血液中的“調節(jié)性T細胞”，或許是預測癌癥復發(fā)風險的關鍵！

他們憑借研究數(shù)據(jù)得出的細胞因子信號指數(shù)（CSI）算法，對于乳腺癌未來復發(fā)的敏感性達到了93%，特異性達到了87%！也就是說，對于新診斷的癌癥患者而言，未來或許僅通過血液檢測就能夠有效預測3-5年內的復發(fā)情況！

揪出免疫抑制的“真兇”

我們知道，腫瘤免疫抑制是腫瘤微環(huán)境的最重要特征之一，通過免疫抑制微環(huán)境，腫瘤細胞可以逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，產(chǎn)生免疫逃逸。而在惡性腫瘤中，既往研究已經(jīng)證實，調節(jié)性T細胞是其中重要的免疫抑制細胞。

在絕大多數(shù)不同類型的癌癥中，腫瘤組織內高水平的調節(jié)性T細胞往往與患者的不良預后有關。

人體外周血中調節(jié)性T細胞具有三個不同的亞群，也就是Treg Ⅰ型、Treg Ⅱ型和Treg Ⅲ型。然而，腫瘤內調節(jié)性T細胞的來源于卻一直是個謎，腫瘤內調節(jié)性T細胞與外周血中調節(jié)性T細胞有何關聯(lián)也一直不甚清楚。

新診斷乳腺癌患者血液中三種細胞比例

在當前這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤內的調節(jié)性T細胞來源于人體外周血液！確切的說，主要來自于外周血液中的Treg Ⅱ型調節(jié)性T細胞。

對于尚未接受治療的新診斷乳腺癌患者而言，原發(fā)腫瘤組織中調節(jié)性T細胞基本為Treg II型。其它細胞，尤其是Treg Ⅰ型細胞，則幾乎在腫瘤病灶沒有任何浸潤。

腫瘤內調節(jié)性T細胞選擇性表達CCR8

而在Treg Ⅱ型細胞中，趨化因子受體CCR8的表達出現(xiàn)了選擇性的上調，而這正是其被募集到腫瘤病灶部位的關鍵所在。

4種細胞因子，預測3-5年復發(fā)

既然，腫瘤內調節(jié)性T細胞來源于外周血液中的Treg Ⅱ型細胞，那么能否通過血液檢測來預測患者的腫瘤免疫狀態(tài)呢？

研究人員收集了40例新診斷乳腺癌患者（尚未接受手術或藥物治療）的血液并對其進行隨訪，隨訪的中位時間超過了4年。他們發(fā)現(xiàn)，Treg Ⅱ型細胞中四種不同的細胞因子信號（兩種促炎，兩種抗炎）發(fā)生了改變。

Treg Ⅱ型細胞對免疫抑制細胞因子TGF-β以及IL-10更加敏感，而對IL-4和IFNγ的敏感性降低。

 TGFβ、IL-10、IL-4、IFNγ對患者無復發(fā)生存的影響

不僅如此，TGF-β以及IL-10反應性高于中值的患者，無復發(fā)生存的時間顯著更短，而IL-4和IFNγ反應性低于中值的患者，無復發(fā)生存的時間也多樣更短。

也就是說，外周血中Treg Ⅱ型細胞對相關細胞因子信號的反應性真真實實的反應了診斷患者體內的免疫狀態(tài)！基于研究結果，研究人員建立了細胞因子信號指數(shù)（CSI）。并在另外38例乳腺癌患者單獨隊列中進行了驗證。

CSI計量方式

結果證實，對新診斷乳腺癌患者的血液進行檢測能夠有效的預測3-5年后癌癥患者是否會復發(fā)！利用CSI算法得出的3到5年內癌癥復發(fā)的風險，敏感性達到了93%，特異性達到了87%！

研究人員強調，這是實體瘤中，判斷患者是否持續(xù)緩解的血液生物標志物的首次成功。對于新診斷的癌癥患者而言，能否預測復發(fā)風險十分重要。

對于高風險的患者，醫(yī)師可以有“先見之明”的采用更加積極的治療方法并進行更加嚴密的監(jiān)控。此外，這項研究也提示，清除血液中的Treg Ⅱ型細胞，或許是乳腺癌一種可行的治療方法。

參考資料

Connecting blood and intratumoral Treg cell activity in predicting future relapse in breast cancer

DOI: 10.1038/s41590-019-0429-7 

——本期完——

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