來源：拓麥E講堂

嘉賓：盛錫楠

目前，晚期腎癌的治療手段越來越多樣化，不管是過去十年涌現(xiàn)的靶向藥物，還是近幾年以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫治療藥物，藥物的選擇和優(yōu)勢人群的篩選成為了橫跨腎癌領(lǐng)域的一大難題。2015年，美國FDA正式批準(zhǔn)納武利尤單抗用于晚期腎癌后，免疫聯(lián)合靶向的一系列III期臨床試驗陸續(xù)取得成功，而免疫聯(lián)合治療如何應(yīng)用能使患者效益最大化，將是本期探討的主要內(nèi)容。

轉(zhuǎn)移性腎癌的內(nèi)科治療

晚期腎癌的免疫治療的地位

首先，需要明確的一點是抗血管生成治療占據(jù)腎癌的核心地位。RCC中廣泛存在VHL蛋白是或，從而導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，例如VEGF（血管生成的關(guān)鍵因子），以貝伐珠單抗為代表的抗血管生成藥物可以精準(zhǔn)的靶向VEGF抑制血管生成，并通過使現(xiàn)存的腫瘤血管退化、抑制新生血管、降低血管通透性達(dá)到持續(xù)的腫瘤控制。

RCC中抗血管生成藥物的作用靶點

其次，抗血管生成治療要優(yōu)于單藥PD-1單抗治療。PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線治療晚期腎癌中，納武利尤單抗Ib期研究中位PFS為6個月，atezolizumab II期研究中位PFS位6.1個月，帕博利珠單抗II期研究中位PFS為8.7個月；Checkmate025研究納武利尤單抗對比依維莫司在晚期腎癌的二線治療PFS（4.6個月 vs 4.4個月，P=0.11）時間有限。整體而言，相對于抗血管生成靶向藥物一線治療晚期腎癌一年左右的PFS，免疫單藥的治療效果略差的。

抗血管生成治療要優(yōu)于單藥PD-1單抗治療

綜合以上，免疫靶向的強強聯(lián)合治療出爐。自2017年底開始陸續(xù)報告了免疫聯(lián)合的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究，特別是三項聯(lián)合抗血管生成均取得成功，包括atezolizumab+貝伐珠單抗、avelumab+阿昔替尼以及帕博利珠單抗+阿昔替尼?；诖?，無論是NCCN指南還是CSCO指南都將免疫聯(lián)合靶向治療作為晚期腎癌一線治療的推薦，但研究也發(fā)現(xiàn)并不是所有的患者都適合免疫聯(lián)合治療。

免疫聯(lián)合治療研究數(shù)據(jù)匯總

免疫治療人群的篩選

晚期腎癌免疫治療人群選擇的原則，即一般情況好，因為這意味著機(jī)體免疫功能正常。其中臨床特征是重要的參考因素，包括ECOG評分為0以及低瘤負(fù)荷的療效較好，肝轉(zhuǎn)移及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良。

臨床特征決定了免疫治療的選擇，而預(yù)后危險分層是目前治療參考的重要因素。Checkmate214研究分層分析提示：中高危患者納武利尤單抗+ipilimumab OS顯著優(yōu)于舒尼替尼（NR vs 26.6m），但低?；颊咧袉斡冒邢蛑委煾@益。以PD-L1陽性作為入組篩選人群的兩項免疫聯(lián)合靶向研究，以及不進(jìn)行人群篩選的KEYNOTE-426研究，都以中高危人群獲益為主。

KEYNOTE-426研究中，低?；颊攉@益情況

KEYNOTE-426研究中，中高?；颊攉@益情況

同時，在肉瘤樣分化的晚期腎癌特殊人群中，KEYNOTE-426研究顯示：帕博利珠單抗+阿昔替尼組ORR顯著優(yōu)于舒尼替尼組，13%達(dá)CR；IMmotion151研究顯示：肉瘤樣患者同樣能夠從atezolizumab+貝伐珠單抗治療方案中獲益，10%達(dá)CR。

KEYNOTE-426研究中，肉瘤樣患者獲益情況

IMmotion151研究中，肉瘤樣患者獲益情況

另外，生物標(biāo)記物則是另一個重要的探索方向。目前沒有用治療預(yù)測或篩選的生物標(biāo)記物，CheckMate025研究顯示：無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)是否陽性以及陽性水平如何，晚期腎癌患者均能從免疫PD-L1單抗的治療中獲益，因此從該研究結(jié)果來看PD-L1并不能作為PD-1單抗治療的療效生物標(biāo)記物。

IMmotion151研究亞組分析提示：PD-L1陽性/血管生成低表達(dá)的患者中，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗較舒尼替尼顯著提升PFS；PD-L1陰性/血管生成高表達(dá)的患者中，舒尼替尼治療較聯(lián)合治療顯著提升患者PFS。PD-L1陽性表達(dá)和總?cè)巳旱膩喗M分析：在MSKCC低?；颊咧校苌苫虮磉_(dá)更高。這或許解釋了在MSKCC低危患者中，舒尼替尼的表現(xiàn)更佳的緣由。

不同亞組在免疫聯(lián)合治療中的獲益情況

所以，雖然大部分PD-L1陽性患者有效率高，但并未達(dá)到作為標(biāo)記物篩選人群的狀態(tài)，若能聯(lián)合TMB和其他生物標(biāo)記物，或許是更好的參考指標(biāo)。

晚期腎癌CSCO指南解讀

那么如何選擇晚期腎癌的一線治療？

2019版CSCO腎癌診療指南基于IMDC評分中低危、中危、高?；颊哌M(jìn)行推薦，隨著危險程度由低至高，其免疫聯(lián)合治療的地位加重。

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（低危）：

舒尼替尼、培唑帕尼為1A類推薦，索拉非尼為2A類推薦，因為靶向藥物已經(jīng)在國內(nèi)開展十余年，臨床實踐豐富，療效確切，且藥物可及，被國家醫(yī)保覆蓋，同時索拉非尼亞洲人群數(shù)據(jù)優(yōu)于歐美人群，CSCO指南繼續(xù)保留一線治療推薦。

晚期腎癌低?；颊撸痪€治療策略

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（中危）：

舒尼替尼、培唑帕尼為1A類推薦，卡博替尼、索拉非尼為2A類推薦，帕博利珠單抗+阿昔替尼、納武利尤單抗+伊匹單抗為1A類推薦。整體而言，對于肺轉(zhuǎn)移等靶向治療優(yōu)勢人群，靶向藥物仍是不錯選擇；免疫聯(lián)合進(jìn)入I級推薦，但基于可及性，位置靠后；基于可及性及IRC陰性，指南未納入atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗。

晚期腎癌中?；颊?，一線治療策略

轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的一線治療策略（高危）：

帕博利珠單抗+阿昔替尼、納武利尤單抗+伊匹單抗為1A類推薦，卡博替尼為2A類推薦，舒尼替尼、培唑帕尼為1A類推薦，索拉非尼為2A類推薦。高?；颊?，因預(yù)后差，所以是臨床治療中的難點，基于多項研究將免疫聯(lián)合作為主要的Ⅰ級推薦，而靶向藥物地位下降，用于無法接受免疫聯(lián)合治療患者的選項。

晚期腎癌高?；颊?，一線治療策略

那么如何選擇晚期腎癌的二線治療？

一線TKI靶向藥物治療失敗后，其他TKI類藥物依然可以作為選擇，國內(nèi)醫(yī)保覆蓋，具有較好的可及性。而免疫聯(lián)合已經(jīng)在一線治療獲得明確療效，因此可以用于二線治療，但缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持。

晚期腎癌的二線治療

不良反應(yīng)的監(jiān)測和處理

免疫檢查點抑制劑通過調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤，可能導(dǎo)致不同的自身免疫表現(xiàn)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），這些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內(nèi)分泌、生殖、皮膚、神經(jīng)、血液、骨骼、肌肉等多個系統(tǒng)。

irAE的不良反應(yīng)

在KEYNOTE-426研究中，免疫聯(lián)合治療相關(guān)的3～5級不良事件發(fā)生率，帕博利珠單抗+阿昔替尼組為62.9％，舒尼替尼組為58.1％，導(dǎo)致治療停藥的患者比例2組分別為25.9％和10.1％。

KEYNOTE-426不良反應(yīng)發(fā)生率

總體而言，免疫聯(lián)合靶向治療的不良反應(yīng)發(fā)生率相較于靶向單藥治療有所增加，但總體可控。降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)的主要策略是早期預(yù)防、診斷和適當(dāng)管理，大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)可以通過暫停給藥±皮質(zhì)類固醇激素得以控制并且可以逆轉(zhuǎn)。irAE恢復(fù)好可重新開始免疫治療，但需要密切檢測irAE的再次發(fā)生。