L858R點(diǎn)突變是發(fā)生在EGFR第21位外顯子的亮氨酸—精氨酸缺失， 是最常見的EGFR 突變類型之一，約占亞洲NSCLC患者EGFR突變總數(shù)的45%。多項(xiàng)研究已證實(shí)，L858R點(diǎn)突變?yōu)橐痪€TKIs 的敏感突變類型。其余見19del點(diǎn)突變部分所述。

目前研究報(bào)道的L861位點(diǎn)突變包括L861Q和L861R兩種。L861Q為發(fā)生在21外顯子第861位氨基酸的亮氨酸—谷氨酰胺替換，發(fā)生率約占EGFR所有突變類型的2%?？蓡为?dú)出現(xiàn)，也可與其他外顯子復(fù)合出現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明，L861Q單突變的臨床特性與G719X、S768I、E709X相似：對(duì)一代TKIs 相對(duì)敏感，但敏感性低于經(jīng)典的敏感性19del/L858R突變，且二代TKIs對(duì)L861Q單突變患者的療效優(yōu)于一代TKIs。關(guān)于L861R點(diǎn)突變的臨床報(bào)道較少見，Wu等和Pas等分別報(bào)道1例L861R突變的NSCLC患者，一線TKIs治療后分別表現(xiàn)為PD、PR。其對(duì)一代TKIs敏感度尚無定論。

T854A點(diǎn)突變與L747S、D761Y點(diǎn)突變統(tǒng)稱為“非T790M繼發(fā)耐藥突變”，是由于EGFR編碼基因第2560位核苷酸的鳥嘌呤—腺嘌呤替換突變，導(dǎo)致位于EFGR的ATP結(jié)合區(qū)域底部的第854位氨基酸的丙氨酸—蘇氨酸發(fā)生替換。Goyal等進(jìn)行的分子動(dòng)力學(xué)模擬分析研究顯示，與野生型EGFR相比，T854A 突變的EGFR 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低、靈活性增加，使T854A 突變的EGFR對(duì)ATP親和力下降。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，L858R+T854A這一復(fù)合突變類型與L858R+L747S、與L858R+D761Y復(fù)合耐藥突變類型相比，對(duì)一代TKIs的耐藥性更強(qiáng)且其耐藥性可被阿法替尼和奧希替尼所克服，且三代TKIs奧希替尼效果更為顯著。提示我們對(duì)于T854A單突變或復(fù)合突變的NSCLC患者一線使用三代不可逆性TKIs可能是較為合理的選擇。

回顧既往研究，21外顯子上其他少見的對(duì)一線TKIs敏感性點(diǎn)突變V834I、G863D、G874S、F829G、G836S、G863S、L833V+L835L組合等，不敏感性點(diǎn)突變有N826S、N826Y、N842S、T847I、A859T、K860E、L862V等， 敏感性未知的點(diǎn)突變有R831H、L838P、A839T、G857E、R836C、D837N、V843I、K846R、V851I、L858M、L861R、G863D、K846R、K852N等。