當(dāng)年甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）作為小分子靶向藥物橫空出世，徹底改變慢性粒細(xì)胞白血病患者的生存現(xiàn)狀，開啟了小分子靶向藥物時代；在此之后，靶向治療藥物不斷在各種腫瘤治療中實(shí)現(xiàn)新的突破。卵巢癌作為婦科腫瘤中最常見的三大惡性腫瘤之一，卻遲遲未看到靶向治療時代的到來。
卵巢癌的診療較為困難，主要體現(xiàn)在兩點(diǎn)：一是缺乏早期篩查手段，在疾病早期沒有典型癥狀，被確診時幾乎都是晚期，給手術(shù)切除帶來挑戰(zhàn)；二是卵巢癌極易復(fù)發(fā)，在目前經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)療法下（腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合卡鉑+紫杉醇化療），70%的患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)通常會不斷復(fù)發(fā)，治療也會越來越困難。抗血管生成曾被寄予厚望，能夠在卵巢癌的維持治療中使復(fù)發(fā)時間延長，但卻未達(dá)到長期控制的目標(biāo)。直到這幾年P(guān)ARP抑制劑的出現(xiàn)，給卵巢癌治療帶來了巨大變化。2018年8月，全球首個上市的PARP抑制劑——奧拉帕利在中國獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者帶來福音。在此，我們對奧拉帕利在這一適應(yīng)證的研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行簡要回顧。
在發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑和BRCA基因突變的“合成致死”效應(yīng)后，單藥PARP抑制劑治療各種腫瘤的探索掀起一股熱潮。2009年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的第一篇奧拉帕利的1期臨床研究中，15名攜帶BRCA基因突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，其中8名患者獲得影像學(xué)客觀緩解，緩解率達(dá)到54%，顯示出奧拉帕利對于這一人群的顯著療效。2010年，JCO 雜志發(fā)表了另一篇奧拉帕利的1期臨床研究，在46名可評估的攜帶BRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，不同的鉑敏感狀態(tài)的患者呈現(xiàn)出不同的療效，鉑敏感患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到69%，鉑耐藥患者為45%，而鉑抵抗患者僅為23%。由此可以看出鉑敏感狀態(tài)與奧拉帕利療效的相關(guān)性。
圖1 首位接受奧拉帕利治療的卵巢癌患者（41號患者），該患者攜帶BRCA1 突變，200mg bid 服藥4個月后病灶完全消失，持續(xù)1年
圖2 奧拉帕利治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的客觀緩解率與患者鉑敏感狀態(tài)相關(guān)
Study19研究，作為第一項(xiàng)評估PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，是PARP抑制劑用于卵巢癌治療開發(fā)過程中的里程碑之一。由于此前發(fā)現(xiàn)鉑敏感狀態(tài)與療效的相關(guān)性，該研究入組的患者不再要求患者必須攜帶BRCA基因突變，而是以鉑敏感復(fù)發(fā)并在含鉑化療后達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）作為入組標(biāo)準(zhǔn)。
Study19的主要研究結(jié)論為為：
奧拉帕利可顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到65%（相比安慰劑組）。
顯著延長中位PFS至近2倍，8.4個月 vs 4.8個月。
13%的患者可長達(dá)5年不進(jìn)展，安慰劑組僅1%，且長期獲益與BRCA突變無關(guān)。
圖3 Studey19中奧拉帕利降低鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)65%，PFS顯著延長75%
在Study19研究中，中位PFS延長的數(shù)值為3.6個月，看似并不長，但卻被認(rèn)為是非常成功的一項(xiàng)臨床研究。原因在于，當(dāng)看待一項(xiàng)研究的療效數(shù)據(jù)時，需要客觀看待研究設(shè)計(jì)和入組患者情況等因素。Study19作為第一項(xiàng)評估PARP抑制劑在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療中的療效和安全性，在當(dāng)時具有相當(dāng)?shù)那把匦裕缓罄m(xù)其他PARP抑制劑的臨床研究作為參考。Study19對入組的患者并沒有做非常嚴(yán)格的限制，對比后續(xù)的其他類似研究來看，患者基線條件相對較差。超過一半以上的患者為≥3線以上的后線患者，含鉑化療后僅為PR（攜帶影像學(xué)病灶）的患者比例也為大多數(shù)，并且研究入組標(biāo)準(zhǔn)中并沒有設(shè)置殘留病灶的大小，而這些因素都被公認(rèn)可顯著影響卵巢癌的疾病預(yù)后。對比后期尼拉帕利的NOVA研究，可見兩者在這些因素中的明顯差異（表1）。
表1 Study19和NOVA研究入組患者基線條件對比
另一方面，Study19研究的重要意義在于觀察到的長期療效，13%的患者在5年時仍未進(jìn)展，對比安慰劑組僅1%。對于卵巢癌患者而言，復(fù)發(fā)通常就意味著不斷地復(fù)發(fā)，二線治療的中位PFS僅10.2個月（包含化療時間），而三線治療僅6.4個月。雖然13%并不是大比例提升，卻是非常難能可貴的療效，為一部分復(fù)發(fā)患者帶來治愈希望。并且亞組分析顯示，這15名5年未進(jìn)展的患者中，6名（40%）為BRCA 突變陰性的患者，提示BRCA 突變并不能非常準(zhǔn)確地預(yù)測奧拉帕利的療效。
圖4 Study19研究中，奧拉帕利使13%的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者5年不進(jìn)展
在Study19之后，SOLO2研究進(jìn)一步評估了奧拉帕利維持治療的效果，入組的患者為攜帶BRCA 基因突變的鉑敏感復(fù)發(fā)患者。BRCA 基因突變作為同源重組缺陷（HRD）的常見類型，與PARP抑制劑的協(xié)同作用已被充分證明，因此SOLO2中的療效數(shù)據(jù)非常驚艷。
SOLO2的主要研究結(jié)論為（相比安慰劑組）：
奧拉帕利作為PARP抑制劑在卵巢癌治療中的開拓者，不斷地探索各種治療方案，鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療是其中非常關(guān)鍵的適應(yīng)證，其背后的鉑敏感與PARP抑制劑療效的相關(guān)機(jī)制也在不斷革新，引發(fā)出非常多可值得探討的問題。無論如何，在現(xiàn)階段下，奧拉帕利等PARP抑制劑為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者帶來了新的治療選擇，希望能為這部分患者帶來福音。
