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1 項目報價 2 路線選擇 專利規(guī)避，安全評估，路線簡單收率高、原材料試劑便宜、盡量避免高溫、高壓、低溫等極端條件；盡量避免粘度大的體系及非均相反應(yīng)； 3 小試打通路線，積累原料，開發(fā)分析方法 4 工藝優(yōu)化（實驗前制定參數(shù)優(yōu)化方案）： 4.1 分步反應(yīng)條件優(yōu)化及拓展（考察轉(zhuǎn)化率和選擇性，細(xì)化前先粗選、采用極端條件看趨勢） 4.1.1 試劑種類、溶劑種類考察 4.1.2 物料、試劑當(dāng)量考察 4.1.3 溶劑體積考察 4.1.4 加料溫度、反應(yīng)溫度考察 4.1.5 加料的順序和方式考察 4.1.6 加料時間和反應(yīng)時間考察 4.1.7 不同淬滅方式考察 4.1.8 分析哪些是關(guān)鍵影響因素，重點考察 繪制平行反應(yīng)數(shù)據(jù)表，注意數(shù)據(jù)的可靠性（記錄取樣方式和濃度） 4.2 分步反應(yīng)后處理優(yōu)化及拓展 4.2.1 產(chǎn)物、雜質(zhì)溶解度/熔點等理化性質(zhì)測試，繪制溶解度數(shù)據(jù)表 4.2.2 穩(wěn)定性測試（分析部門：酸、堿、溫度、氧氣、光照），繪制穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表 4.2.3 結(jié)合溶解度數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對萃取洗滌工藝和重結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化 4.2.4 制備純度較高工作對照品進(jìn)行標(biāo)化 4.2.5 對反應(yīng)及后處理各個環(huán)節(jié)進(jìn)行歷程研究，萃取分相（乳化現(xiàn)象）、pH調(diào)節(jié)（延長時間+正負(fù)范圍）、洗滌、萃取液干燥（共沸除水穩(wěn)定性）、過濾、濃縮/蒸餾（延長時間）、結(jié)晶（穩(wěn)定性）、過柱（硅膠體系穩(wěn)定性）、烘干（穩(wěn)定性）、粉碎，同時收集物料平衡數(shù)據(jù)，繪制反應(yīng)歷程和物料平衡數(shù)據(jù)表 4.2.6 結(jié)合歷程研究和物料平衡數(shù)據(jù)，繼續(xù)對后處理工藝進(jìn)行優(yōu)化 4.3 工藝驗證及限度設(shè)定 4.3.1 考察起始物料及中間體所含雜質(zhì)、溶殘、水分等的限度，進(jìn)行多批小試驗證，繪制限度設(shè)置數(shù)據(jù)表 4.3.2 建立起始物料、中間體、終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中控標(biāo)準(zhǔn) 4.3.3 雜質(zhì)合成及結(jié)構(gòu)確證 5 小試2-3批工藝驗證及完善 6 預(yù)批及毒理批（新藥） 7 中試注冊三批（真實性、可追溯性；Non-GMP/GMP） 7.1 BPR撰寫及審核 7.2 生產(chǎn)完成后及時對時間點和中控數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，處理偏差 7.3 繪制中試三批收率、純度數(shù)據(jù)表 8 CTD資料撰寫（恩替卡韋申報資料模板） 9 現(xiàn)考核查準(zhǔn)備 9.1 靜態(tài)現(xiàn)考 9.1.1 自查表準(zhǔn)備 9.1.1.1. 研制用原材料情況自查表（聯(lián)系倉庫、采購、財務(wù)） 9.1.1.2. 原料藥樣品試制情況自查表 9.1.1.3. 工藝研究和生產(chǎn)設(shè)備情況自查表 9.1.1.4. BPR中設(shè)備號提供給QA以核查設(shè)備使用記錄及清洗記錄 9.1.1.5. 研究相關(guān)人員清單 9.1.1.6. 原始記錄核查及加封標(biāo)識記錄 9.1.2 臺賬準(zhǔn)備（注冊批、對照品、雜質(zhì)） 9.1.3 所有BPR、BAR、實驗記錄本準(zhǔn)備（偏差處理、中控時間及中控數(shù)據(jù)核對） 9.1.4 打碼、目錄打印、裝訂 9.2 動態(tài)現(xiàn)考(報生產(chǎn)) 9.2.1 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查自查表 9.2.2 藥品注冊工藝流程圖 |
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