李小科, 王姍, 李志國, 甘大楠, 葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院

北京中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所

肝性腦?。℉E）是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（以下簡稱門-體分流）異常所致的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征，是嚴(yán)重肝病常見的并發(fā)癥及死亡原因之一。為促進(jìn)HE臨床診療的規(guī)范化，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會聯(lián)合肝病學(xué)分會于2013年共同發(fā)布了《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》（以下簡稱“2013年共識”），美國肝病學(xué)會（AASLD）和歐洲肝病學(xué)會（EASL）于2014年聯(lián)合發(fā)布了《2014年AASLD／EASL慢性肝病肝性腦病實(shí)踐指南》（以下簡稱“2014年指南”）。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展，對HE尤其是輕微型肝性腦?。∕HE）的認(rèn)識加深，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會于2018年發(fā)布《肝硬化肝性腦病診療指南》（以下簡稱“2018年指南”），旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。本文通過對以上3篇指南進(jìn)行比較，歸納新版指南的更新要點(diǎn)，以期提煉并領(lǐng)會指南核心內(nèi)容，提高HE診療水平。

1 HE發(fā)病機(jī)制與誘發(fā)因素

HE的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，在氨中毒學(xué)說、炎癥反應(yīng)損傷、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等的基礎(chǔ)上，2018年指南提出腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)功能紊亂可導(dǎo)致HE的發(fā)生，且腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)受損程度與HE病情嚴(yán)重程度一致，其機(jī)制在于腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元活性受到不同程度的損害。腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)受損可出現(xiàn)意識障礙，黑質(zhì)、紋狀體病變可產(chǎn)生運(yùn)動異常和肌張力改變，該機(jī)制的提出從解剖結(jié)構(gòu)與病理改變解釋HE意識和行為異常的部分原因，為臨床上通過影像學(xué)手段發(fā)現(xiàn)早期病變提供新的思路。

對誘發(fā)因素的識別及盡早干預(yù)可有效降低HE的發(fā)病，故多項(xiàng)臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)評價積極探討引起意識改變的因素。基于以上研究，2018年指南提出使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、感染幽門螺旋桿菌（HP）可能增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險，由于肝硬化患者在上消化道出血過程中極易誘發(fā)HE，而PPI是基礎(chǔ)治療之一，如何定義PPI對于HE治療的影響是臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問題，目前尚需研究證據(jù)進(jìn)一步闡明PPI在HE高危人群中應(yīng)用的利弊。

2 發(fā)病率調(diào)查

既往指南中均提出HE在肝硬化患者中發(fā)病率較高，但數(shù)據(jù)不統(tǒng)一，HE發(fā)病率在30%~45%，MHE在30%~84%，尤其是在進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后，患者發(fā)生顯性肝性腦?。∣HE）的比例更高。2018年指南提供了更新的本土化數(shù)據(jù)，住院的肝硬化患者中約40%存在MHE，而30%~45%的肝硬化患者和近50% 的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后患者發(fā)生過OHE。以上統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與近年HE及MHE的篩查更獲重視有關(guān)。

3 分類與分級

3篇指南皆沿用1998年第11屆世界胃腸病大會推薦的HE分類標(biāo)準(zhǔn)，將HE分為 A、B、C 3 型。A型HE指發(fā)生在急性肝衰竭基礎(chǔ)上的HE；B型HE是門-體分流所致，無明顯肝功能障礙；C型指發(fā)生于肝硬化等慢性肝損傷基礎(chǔ)上的HE。除了根據(jù)病因進(jìn)行分類，2013年指南對C型HE細(xì)分為發(fā)作型HE（伴誘因、自發(fā)性、復(fù)發(fā)性）、持續(xù)型HE（輕型、重型、治療依賴型）及輕微型HE。2014年指南將HE根據(jù)時程分為HE發(fā)作、HE復(fù)發(fā)和持續(xù)性HE, 其中HE復(fù)發(fā)是指時間間隔為6個月或以內(nèi)的HE發(fā)作, 持續(xù)性HE是指行為改變持續(xù)存在, 夾雜著顯性HE的復(fù)發(fā)；根據(jù)有無誘發(fā)因素分為自發(fā)型和誘發(fā)型（主要是C型）；并認(rèn)為在對HE患者進(jìn)行診斷描述時，應(yīng)描述其分型、分級、發(fā)作時程以及有無誘發(fā)因素，比如“HE，C型，3級，復(fù)發(fā)型，有誘發(fā)因素”。而2018年指南不再細(xì)分亞型，C型HE的亞型只包括發(fā)作型HE（伴誘因）。這一改變與指南內(nèi)未針對不同發(fā)作類型（自發(fā)、復(fù)發(fā)）的最常見誘因進(jìn)行分類排序相呼應(yīng)。

2013年共識依據(jù)West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)將HE分為0級、1級、2級、3級、4級，根據(jù)SONIC的分級標(biāo)準(zhǔn)，將MHE和1級HE歸為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)，將2、3、4級HE定義為OHE。2014年指南認(rèn)為HE是一個連續(xù)的從大腦認(rèn)知功能受損到意識昏迷的完整過程，將HE分為CHE和OHE，CHE包括MHE和1級HE，OHE包括2、3、4級HE。2018年指南采用修訂后的HE分級標(biāo)準(zhǔn)，分為無HE、MHE、1級HE、2級HE、3級HE、4級HE，其中無HE、MHE對應(yīng)傳統(tǒng)West-Haven標(biāo)準(zhǔn)中的0級。既往研究表明臨床無癥狀的MHE患者肝硬化人群中普遍存在，其發(fā)病率被嚴(yán)重低估。由于其可以直接影響患者從事精細(xì)工作的能力，對于駕駛等行為造成危害，并且可在短時間內(nèi)發(fā)展為OHE，有較大潛在危害，并可能持續(xù)存在。因此，從3篇指南分級的變化也可以看出，2018年指南更強(qiáng)調(diào)對MHE的篩查。

4 診斷與評估

2013年共識及2014年指南對HE的診斷具有相似之處，首先排除精神疾病、代謝性腦病、顱內(nèi)病變和中毒性腦病等，再根據(jù)基礎(chǔ)疾病進(jìn)行分類，參照West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級。對于OHE的診斷，2018年指南與2013年共識、2014年指南并無較大差別，但特別提出應(yīng)注意尋找引起HE（B型、C型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等。

在對MHE的診斷上，2013年共識主要依據(jù)肝性腦病心理測量評分，其中數(shù)字連接試驗(yàn)A(NCT-A)、數(shù)字符號試驗(yàn)2項(xiàng)均陽性即可診斷MHE，而2014年指南認(rèn)為至少使用2種測試（包括神經(jīng)心理學(xué)測試和神經(jīng)生理學(xué)測試），采取何種方法取決于當(dāng)?shù)厝丝跇?biāo)準(zhǔn)和可用性。2018年指南提出應(yīng)符合以下主要診斷要點(diǎn)（1）、（2）及（3）~（6）中任意一條或以上，即可診斷為 MHE。主要診斷要點(diǎn)：（1）有引起 HE 的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和(或)廣泛門-體側(cè)支循環(huán)分流；（2）傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試指標(biāo)中至少2項(xiàng)異常；（3）新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法中如動物命名測試（ANT）、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試，至少1項(xiàng)異常；（4）臨界閃爍頻率檢測異常；（5）腦電圖、視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位異常；（6）功能性核磁共振成像異常。

相比之下，2018年對MHE的診斷要求的精細(xì)化程度更高，并提出新的測試方法：(1) ANT，指1分鐘內(nèi)列出盡可能多的動物名稱，1個名稱記1分，研究表明，15分在無HE和MHE/1級HE之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并提出三級評分標(biāo)準(zhǔn)，大于15分為0級，10~15分為1級，10分以下為2級，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析認(rèn)為ANT易于使用，并與HE程度和隨訪時HE≥2級發(fā)作的風(fēng)險有關(guān)；(2) 姿勢控制及穩(wěn)定性測試：該項(xiàng)目用以評估患者對姿勢和穩(wěn)定性的控制能力，研究發(fā)現(xiàn)，MHE患者平衡模式和穩(wěn)定性極限受損，可導(dǎo)致更高的跌倒風(fēng)險；(3) 多感官整合測試：對受試者呈現(xiàn)間隔很短的2種不同方式的刺激（如圖像、聲音），評價患者判斷刺激次序的能力。研究發(fā)現(xiàn)MHE患者的感官整合能力明顯受損，表現(xiàn)為辨別圖像和聲音刺激時間間隔延長。傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)測試方法易受年齡、教育水平等的影響，而新的心理學(xué)測試方法則在一定程度上消除了這些因素的存在。掃描測試也是2018年指南中首次提出的檢測方法之一，對預(yù)后有貢獻(xiàn)價值，但受教育背景影響較大。此外，對原有量表的本土化優(yōu)化（如改良版NCT-B）有助于在我國獲得更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。隨著智能工具的發(fā)展，基于Stroop測試（記錄識別彩色字段和書寫顏色名稱之間的干擾反應(yīng)時間來評估精神運(yùn)動速度和認(rèn)知靈活性）而研發(fā)的Encephal APP軟件得到應(yīng)用，研究表明該軟件具有較好的重測信度，并可以對患者進(jìn)行即時檢驗(yàn)，使用方便，適合臨床使用。

在指南提供的診療流程重點(diǎn)上，2013年共識建立的流程以“診斷”為重點(diǎn)，在基礎(chǔ)疾病上，判斷是否有神經(jīng)精神狀態(tài)的改變，若有則判斷是否可診斷為HE，若無則對MHE進(jìn)行篩查；而2018年指南建立的流程以“治療和預(yù)防”為重點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)對疾病嚴(yán)重程度的分層管理，并補(bǔ)充對HE/MHE高風(fēng)險的一級預(yù)防、治療癥狀改善后進(jìn)行二級預(yù)防等。說明對于MHE的提前干預(yù)隨著對其風(fēng)險的深入認(rèn)識而逐漸獲得重視，強(qiáng)調(diào)通過具有可操作性的分級預(yù)防策略提前終結(jié)相關(guān)風(fēng)險。

5 臨床治療

5.1 治療原則

早期識別、及時治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。2013年共識提出HE的治療應(yīng)以去除誘因、營養(yǎng)支持、個體化治療為主；2018年指南則是在此基礎(chǔ)上增加了分級預(yù)防策略，一級預(yù)防的重點(diǎn)是針對病因及營養(yǎng)支持，減少M(fèi)HE/OHE發(fā)生，二級預(yù)防的重點(diǎn)是對患者及其家屬進(jìn)行健康教育、控制血氨升高及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。

5.2 藥物應(yīng)用

5.2.1 降血氨藥物

高氨血癥是HE發(fā)生的重要因素之一，乳果糖、拉克替醇、門冬氨酸-鳥氨酸、α晶體利福昔明、微生態(tài)制劑等可降低氨的生成和吸收而發(fā)揮治療作用。2018年指南對于乳果糖、利福昔明的應(yīng)用提供了更加明確、細(xì)化的治療意見：（1）乳果糖：作為臨床常用藥物，在上述所有指南中乳果糖皆被列為HE的一線用藥，值得注意的是，2018年指南特別強(qiáng)調(diào)了乳果糖在改善MHE心理測試結(jié)果、阻止MHE發(fā)展方面具有重要作用，是在指南中首次對MHE應(yīng)用乳果糖的治療提供了直接的意見支持。（2）α晶體利福昔明：該藥物可減輕HE癥狀、預(yù)防HE發(fā)生，2014年指南推薦利福昔明是乳果糖用于預(yù)防OHE復(fù)發(fā)時一種有效的添加治療，但并未對其用法劑量進(jìn)行明確說明，2013年共識指出我國批準(zhǔn)劑量為400 mg/次，口服1次/8 h，2018年指南更新常用劑量為800~1200 mg/d，分3~4次口服，并明確指出對B型HE無明確效果。

5.2.2 鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用及精神異常患者的處理

2013年共識和2018年指南都提出對于有苯二氮卓類或阿片類藥物誘因的HE昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮改善異常精神狀態(tài)，而2014年指南僅提及氟馬西尼可以暫時改善OHE的精神狀態(tài)，不會改善康復(fù)或生存狀況。由于HE發(fā)作期患者的行為異常將嚴(yán)重干擾治療并增加患者自身風(fēng)險，而臨床醫(yī)生在為HE患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物時相對保守。針對這一問題，2018年指南基于臨床安全及有效性證據(jù)，首次提出對于嚴(yán)重精神異?；颊?，在征得家屬同意后，可使用丙泊酚控制癥狀。

5.2.3 中醫(yī)藥治療

2018年指南首次肯定中醫(yī)藥在HE/MHE防治中的作用，提出急性病發(fā)時以安宮牛黃丸化痰解毒、醒腦開竅、中藥煎劑保留灌腸通腑開竅，病情平穩(wěn)時以扶正化淤片、安絡(luò)化纖丸和復(fù)方鱉甲軟肝片等中成藥扶正補(bǔ)虛、活血化瘀，充分體現(xiàn)“急則治其標(biāo)，緩則治其本” 的原則。盡管中醫(yī)藥在改善HE癥狀、優(yōu)化結(jié)局指標(biāo)、提高生命質(zhì)量等方面具有一定作用,但指南推薦的中成藥主要針對肝硬化環(huán)節(jié)，在HE（包括OHE及早期無癥狀階段）患者中，如何通過合理的中藥治療控制發(fā)作，并形成與現(xiàn)有西藥治療優(yōu)勢互補(bǔ)的治療策略，仍是有待解決的問題。

5.3 合并HP感染的處理意見

2018年指南首次指出清除HP或可有利于臨床預(yù)防及治療肝硬化HE，有Meta分析=證實(shí)HP感染與HE發(fā)病風(fēng)險之間具有潛在聯(lián)系，但其因果關(guān)系尚不明確，推測HP感染可能作為宿主微生態(tài)的一部分參與了HE發(fā)展的某些過程。未來的研究需要評估HP感染對HE發(fā)展的影響。值得關(guān)注的是，抗HP治療可能存在誘發(fā)腸道菌群紊亂的潛在風(fēng)險，對于HE的預(yù)防和治療存在不利影響，是在執(zhí)行指南意見的臨床操作過程中需要加以考量的因素。參閱指南相應(yīng)文獻(xiàn)，目前證據(jù)尚不統(tǒng)一，對于HE人群抗HP的獲益仍需通過研究進(jìn)一步明確。

5.4 啟動與停止治療的時機(jī)選擇

在2014年指南中建議除個別情況之外, 并不常規(guī)推薦對MHE和CHE進(jìn)行治療。作為 2018年指南的更新亮點(diǎn)，首次明確MHE是恰當(dāng)?shù)闹委煏r機(jī)，推薦一旦診斷MHE應(yīng)立即進(jìn)行治療，解決了這一臨床常見的疾病早期階段“是否應(yīng)治療”以及“如何治療”缺乏共識的問題。不難看出，2018年指南更加重視MHE的診斷與治療，其目的在于防止進(jìn)展至OHE。在停藥時機(jī)的選擇上， 2014年指南提出在誘發(fā)因素 (感染、出血等) 已經(jīng)得到良好控制,或者肝功能或營養(yǎng)狀況得到改善的情況下,可停止預(yù)防性治療，而在2013年共識和2018年指南中未作明確規(guī)定。考慮到MHE可能在患者中持續(xù)存在，對于停藥時機(jī)的確定仍是有待解決的臨床關(guān)鍵問題。

6 營養(yǎng)支持

肝硬化患者因攝入不足、能量代謝障礙等原因存在不同程度的營養(yǎng)不良，2014年指南和2018年指南皆推薦每日理想的能量攝入為35~40 kcal/kg。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為對于HE患者應(yīng)嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)飲食的攝入，然而長時間過度限制蛋白飲食可造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn)HE。2018年指南首次提出蛋白質(zhì)補(bǔ)充原則，明確3~4級HE患者禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)；MHE、1~2級HE患者開始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在20 g/d，隨著癥狀的改善，每2~3 d可增加10~20 g蛋白；植物蛋白優(yōu)于動物蛋白；靜脈補(bǔ)充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓勵少食多餐，摻入蛋白宜個體化，逐漸增加蛋白總量，對于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE復(fù)發(fā)具有重要意義。

7 預(yù)防調(diào)護(hù)

2018年指南對于HE患者的在院護(hù)理首次提出“三防三護(hù)”的概念，“三防”指防走失、防傷人、防自殘，“三護(hù)”指床檔、約束帶、乒乓球手套。強(qiáng)調(diào)醫(yī)護(hù)工作者在治療之外，還應(yīng)密切關(guān)注患者精神癥狀的變化、飲食結(jié)構(gòu)是否合理、生命體征的變化等，并指出睡眠障礙及注意力下降是OHE最早表現(xiàn)，應(yīng)指導(dǎo)家屬密切觀察。為該病的早期預(yù)警和發(fā)病后護(hù)理提供了細(xì)化的指導(dǎo)意見。

8 結(jié)語

通過不同版本指南的對比可以看出，隨著研究的深入，2018年指南對于HE、MHE的診斷流程更加細(xì)致規(guī)范，從分級預(yù)防角度強(qiáng)調(diào)MHE的篩查。首次提供了對于MHE治療的意見，為該病的早期治療提供了意見；首次提出HE患者或可從抗HP治療中獲益，而我國作為HP高流行地區(qū)，具有重要的實(shí)踐意義；首次明確了鎮(zhèn)靜藥物如丙泊酚的使用意見，首次提出了“三防三護(hù)”概念，為OHE精神異常人群的行為控制與護(hù)理提供了標(biāo)準(zhǔn)。以上更新亮點(diǎn)為臨床相應(yīng)問題的解決提供了依據(jù)。值得關(guān)注的是，2018年指南首次肯定了中醫(yī)藥的治療作用，但其適用證型、辨證標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)中醫(yī)臨床問題仍有待完善。筆者團(tuán)隊(duì)目前正在針對基于肝硬化的HE人群，尤其是MHE中醫(yī)辨證及規(guī)范治療等問題開展工作，力爭為解決上述問題提供參考。