數(shù)十年來(lái)，我們一直被灌輸?shù)睦砟睿捍竽X是“免疫豁免區(qū)”，大腦與免疫系統(tǒng)之間缺乏直接的聯(lián)系，大腦和后天免疫系統(tǒng)相互分離沒有關(guān)系，任何大腦的免疫活動(dòng)都被認(rèn)知為一種異常狀態(tài)。然而，現(xiàn)在大量的研究證實(shí)他們關(guān)系密切。

我們先來(lái)全面認(rèn)識(shí)一下人體的免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)(immune system)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)。由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)組成。免疫本質(zhì)就是識(shí)別“自我”和“非自我”——自我的部分就保留，非自我的部分就消滅。

人體是個(gè)多細(xì)胞戰(zhàn)場(chǎng)，有兩股力量在相持著：病原體和免疫系統(tǒng)。

在自閉癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，遺傳因素并非決定性因素?？梢韵胂笕绻蚤]癥是由基因決定，那么發(fā)病率應(yīng)該在一個(gè)比較穩(wěn)定的水平。事實(shí)是發(fā)病率和病人總數(shù)在不斷上升。

近20年的基因研究也并未確定自閉癥的標(biāo)記性基因，而被認(rèn)為可能有關(guān)的基因在大多數(shù)自閉癥患者中是查不到的，并且這些基因與炎癥和免疫密切相關(guān)。

自閉癥的免疫學(xué)機(jī)制可能是自閉癥發(fā)病的重要基礎(chǔ)，也是未來(lái)自閉癥治療的新方向。

自閉癥的免疫學(xué)特征包括：（1）慢性病程、病因不明；（2）免疫病家族史：銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和乳糜瀉等；（3）自身免疫性疾?。捍ㄆ椴　⑵つw炎癥表現(xiàn)（瘙癢、紅腫）、胃腸道癥狀（便秘、腹瀉、腹痛、腹脹）；（4）疫苗接種問題：部分患兒在接種疫苗后很快發(fā)病。（5）過(guò)敏及食物不耐受現(xiàn)象：患兒普遍對(duì)牛奶中的酪蛋白和小麥的麥膠蛋白不耐受，其相關(guān)的免疫球蛋白（Ig）G顯著升高；大多數(shù)禁食或去除不耐受食物的患兒，皮膚炎癥消退，興奮性顯著下降，認(rèn)知、理解和語(yǔ)言都有一定程度的改善。

自閉癥患者不僅有神經(jīng)精神異常和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，同時(shí)還有各種各樣的其他問題，比如胃腸道炎癥、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、新陳代謝異常和線粒體功能障礙等，實(shí)際上自閉癥是一系統(tǒng)性疾病。

顯著的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化為孤獨(dú)癥患者最突出的特征之一。神經(jīng)炎癥是神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)，也是神經(jīng)免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。它可能是某些原因所引起的，包括有毒代謝物、自身免疫反應(yīng)、衰老、病毒和微生物作用、腦或脊髓損傷、空氣污染或被動(dòng)吸煙等引起。

我們知道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）包括腦和脊髓，存在著天然的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。CNS通常是免疫特權(quán)部位，所謂免疫特權(quán)是指由于存在星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成的血腦屏障（BBB），外周免疫細(xì)胞通常被阻斷。然而，外周循環(huán)的免疫細(xì)胞可能穿透受損的血腦屏障，并遇到表達(dá)組織相容性復(fù)合物（histocompatibility complex）分子的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而使免疫反應(yīng)持續(xù)存在。

在健康的大腦中，局部炎癥的細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，以召集小膠質(zhì)細(xì)胞清除感染或損傷。然而在神經(jīng)炎癥中，細(xì)胞可能持續(xù)釋放細(xì)胞因子和趨化因子，從而損害血腦屏障。外周免疫細(xì)胞通過(guò)這些細(xì)胞因子被召集穿透受損的血腦屏障而達(dá)到損傷部位。這些常見細(xì)胞因子包括：在星形膠質(zhì)細(xì)胞增生期間產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-6（IL-6），白細(xì)胞介素 -1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），它們可誘導(dǎo)神經(jīng)元毒性。

自閉癥患者的大腦皮層、白質(zhì)，特別是在小腦炎癥因子顯著增多，如白介素（IL）-β1和腫瘤壞死因子（TNF）-α。星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1。細(xì)胞因子的異?？赡茉谏窠?jīng)元的發(fā)育和活化中具有重要的生物學(xué)效應(yīng)。

對(duì)33個(gè)自閉癥孩子與18個(gè)正常、20個(gè)智力遲緩和12個(gè)唐氏綜合癥孩子做比較，發(fā)現(xiàn)58%的自閉癥患兒抗髓磷脂蛋白自抗體陽(yáng)性，其他孩子中只有9%陽(yáng)性。

髓鞘形成是人腦發(fā)育的重要組成部分。髓磷脂像護(hù)套一樣把神經(jīng)包圍起來(lái)，神經(jīng)必須依賴髓磷脂才能有效地傳導(dǎo)能量的脈沖。就像電線的絕緣外層，髓磷脂的脂肪層幫助把電流圍護(hù)起來(lái)，從而保持神經(jīng)電信號(hào)的完整性。當(dāng)電線的絕緣遭到破壞或毀壞時(shí)，電流就會(huì)中斷或者短路。當(dāng)免疫系統(tǒng)攻擊自身的髓磷脂時(shí)，短路就在大腦里發(fā)生了。因此，自閉癥腦組織的免疫異常與神經(jīng)發(fā)育和障礙關(guān)系密切。

弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系的研究人員也發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)直接影響甚至控制著生物的社會(huì)活動(dòng)，如與他人互動(dòng)的欲望。

研究表明，干擾素γ，一種特異性免疫分子，對(duì)動(dòng)物的社會(huì)行為至關(guān)重要。許多生物，像蒼蠅、斑馬魚、鼠類等在社會(huì)活動(dòng)時(shí)都可刺激干擾素γ產(chǎn)生應(yīng)答。一般情況下，該分子由免疫系統(tǒng)應(yīng)答細(xì)菌、病毒或寄生蟲時(shí)產(chǎn)生。通過(guò)基因改造阻斷小鼠的干擾素γ后，小鼠的大腦區(qū)域變得活動(dòng)過(guò)度，小鼠社會(huì)性變?nèi)酢Ｖ笾匦抡{(diào)整干擾素γ，大腦連通性恢復(fù)正常。

干擾素有助于控制病毒感染，干擾素表達(dá)下降將會(huì)延緩孕婦和她的胎兒對(duì)病毒感染的控制。病毒感染也誘導(dǎo)趨化因子產(chǎn)生，而趨化因子在胎兒大腦發(fā)育中發(fā)揮著輔助性作用。干擾素水平下降和趨化因子水平上升結(jié)合在一起能夠潛在地改變?cè)馐懿《靖腥镜奶旱拇竽X發(fā)育。

早在20世紀(jì)70年代末就有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦患病毒感染后，其子代患孤獨(dú)癥的概率增大。后來(lái)數(shù)個(gè)研究均提示，孕期感染與孤獨(dú)癥發(fā)生可能有一定的關(guān)系。

目前已知的相關(guān)病原體有：風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘——帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形蟲等。目前推測(cè)，這些病原體產(chǎn)生的抗體，由胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎兒正在發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，干擾了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，從而導(dǎo)致了自閉癥的發(fā)生。

最近的一項(xiàng)關(guān)于孕婦早期飲食與自閉癥發(fā)生的研究表明，孕婦攝入大量富含丙酸鹽的加工食品后，可能會(huì)導(dǎo)致丙酸鹽在母體胃腸道中積聚，在經(jīng)過(guò)循環(huán)后，丙酸鹽會(huì)透過(guò)胎盤屏障，與神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞上的GPR41受體結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)分化受到干擾。進(jìn)而抑制下游PTEN的表達(dá)并激活A(yù)kt途徑，促使神經(jīng)膠質(zhì)的增殖和分化。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成熟后將繼續(xù)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子并釋放GFAP，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

自閉癥患者胃腸道的免疫異常也是引起大腦發(fā)育障礙的又一原因。自閉癥患者多有胃腸道受累，常見癥狀：便秘、腹瀉、反酸、打嗝和腹痛等。52%有胃腸道癥狀的患兒出現(xiàn)睡眠障礙和夜間驚醒，43%反流性食管炎的患兒表現(xiàn)為不可解釋的易激惹性。此外，自傷和攻擊等問題行為，以及睡眠紊亂或煩躁等情緒問題，在胃腸道受累的患者中普遍存在。

人體的消化道不僅消化食物和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也是抵抗外來(lái)病菌侵犯的主要器官。大量的免疫細(xì)胞存在于腸道，殺滅對(duì)人體有害的微生物，與有益的微生物共生，分泌保護(hù)性因子，發(fā)揮天然屏障作用。如果出現(xiàn)腸道問題，則無(wú)法保證人體所需的營(yíng)養(yǎng)物吸收，有害的物質(zhì)反而可穿過(guò)腸道粘膜進(jìn)入血流，再經(jīng)血腦屏障進(jìn)入大腦。

自閉癥患兒的內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在明顯的腸道炎癥，導(dǎo)致“腸漏”。自閉癥胃腸道的免疫異常包括：小腸免疫球蛋白IgG升高，與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和腺細(xì)胞增殖有關(guān)；患兒腸道內(nèi)淋巴細(xì)胞CD8明顯升高；粘膜固有層過(guò)量T細(xì)胞浸潤(rùn)；腸上皮細(xì)胞膜和基底膜出現(xiàn)IgG1和IgG4的沉積；腸道淋巴細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生的TNF-α增加。

自閉癥患者經(jīng)常伴隨食物不耐受癥狀，進(jìn)食不耐受的食物后，腸道局部出現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)，釋放的有害物質(zhì)迅速入血，穿過(guò)血腦屏障，數(shù)十分鐘即可出現(xiàn)興奮和情緒問題等異常表現(xiàn)。

2016年，芝加哥大學(xué)分子神經(jīng)生物學(xué)中心主任Sangram S. Sisodia教授表明腸道微生物在控制宿主免疫和腦功能方面發(fā)揮了重要作用，腸道菌群的不同組成在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中起著關(guān)鍵作用。

腸道菌群失調(diào)、食物不耐受和免疫學(xué)異常，是自閉癥腸道的主要問題，但孰因孰果尚不明確。腸道菌群和大腦功能間的交流是通過(guò)迷走神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫三條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而自閉癥患者的免疫異常是聯(lián)接腸腦軸的主要環(huán)節(jié)。

綜上，自閉癥的發(fā)病機(jī)制是在易感基因的基礎(chǔ)上，由環(huán)境因素促發(fā)，引起體內(nèi)免疫失衡，改變胃腸道和血腦屏障功能，產(chǎn)生炎癥因子、神經(jīng)興奮介質(zhì)和針對(duì)腦成分的自身免疫，從而出現(xiàn)慢性神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)形成、遷移及突觸的塑造，導(dǎo)致神經(jīng)病變。所以對(duì)于自閉癥的干預(yù)也應(yīng)該是系統(tǒng)性的，神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多領(lǐng)域綜合評(píng)估干預(yù)。

參考文獻(xiàn)

Structural, Genetic, and Functional Signatures ofDisordered Neuro-Immunological Development in Autism Spectrum Disorder.

Propionic Acid Induces Gliosis andNeuro-inflammation through Modulation of PTEN/AKT Pathway in Autism SpectrumDisorder.