抗癌藥物誰更好？它說了算！

ye9030 2019-08-09

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一個抗癌藥物要獲批上市需要進行臨床試驗，只有在臨床研究中證實可給患者帶來助益，包括生存期的延長或者生活質(zhì)量的提高，才可能會被獲批上市。對于一個抗癌藥物是有其相應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)的，目前總生存時間（overall survival，簡稱OS）是被廣泛接受作為評價抗癌藥物治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。

OS和相應(yīng)的替代終點

OS，即總生存時間是指從隨機化開始至患者因任何原因死亡的時間。也就是患者入組參加抗癌藥物的臨床研究的時間為開始時間，治療過程中可能因為病情進展或毒副作用去世，或者因為病情進展后從臨床研究中出組，出組后的患者使用了其他的治療措施最后去世。

OS這個指標(biāo)具有客觀、精確、易檢測、方便解讀等優(yōu)點，也是目前臨床研究的主要考察的指標(biāo)，是藥物能否讓患者獲益的金標(biāo)準(zhǔn)。中位總生存期（mOS）是指半數(shù)生存期，也就是當(dāng)累積生存率為0.5時所對應(yīng)的生存時間，表示有且只有50%的個體可以活過這個時間。

由于很多疾病是危及生命的，且沒有較好的替代療法。因此美國FDA同意藥企使用替代終點的指標(biāo)來代替OS，這也是一種加速獲批上市，加速批準(zhǔn)是一種“先批準(zhǔn)后驗證的藥物監(jiān)管制度”。藥物上市后必須繼續(xù)進行研究以確認患者可以臨床獲益。

目前可能代替OS的指標(biāo)主要是下面幾個：

無進展生存期

（progression-free survival，PFS），

是指從隨機化開始至患者腫瘤進展或因任何原因死亡之間的時間。

無病生存時間

（disease-free survival，DFS）或無事件生存時間（event-free survival，EFS），

是指從隨機化開始至患者腫瘤復(fù)發(fā)或因任何原因死亡之間的時間，DFS或EFS主要應(yīng)用于患者接受根治性治療之后的輔助治療臨床試驗。

腫瘤進展時間

（time to progression，TTP），

定義為從隨機化開始至患者腫瘤進展的時間，TTP 并不包含任何原因?qū)е碌幕颊咚劳觥?/p>

客觀反應(yīng)率

（objective respond rate，ORR），

定義為腫瘤縮小達到一定量并且維持一定時間的患者比例，包括完全緩解和部分緩解的病例。

這里重點說一下大家比較熟悉的PFS，PFS在結(jié)直腸癌里是一個比較好的替代總生存期的指標(biāo)，但是對于肺癌則存在爭議。

小細胞肺癌由于進展比較快，患者生存期比較短，所以一般可以使用PFS替代OS來評估一個治療的藥物。但是對于非小細胞肺癌患者而言，生存期比較長，總生存期往往受到后續(xù)治療的影響比較大，因此有研究者發(fā)現(xiàn)無進展生存期PFS和總生存期OS沒有相關(guān)性。

后期治療的復(fù)雜影響了PFS和OS的一致性

腫瘤治療對于新藥的需求是非常急迫的，因此很多抗癌新藥的獲批是基于無進展生存期PFS的數(shù)據(jù)。藥物上市之后繼續(xù)開展總生存期OS的研究。對于非小細胞肺癌來說，得益于不斷新出的靶向藥物，患者的總生存期不斷延長，因此患者在一線治療之后會進行二線、三線治療，有些患者可能沒有進行后續(xù)治療。這些因素都影響了他們的總生存期。

厄洛替尼是非小細胞肺癌中非常著名的靶向藥物，也是EGFR一代靶向藥物中的具有代表性的藥物。上圖是厄洛替尼和化療一線治療EGFR陽性肺癌的PFS曲線。厄洛替尼的中位PFS為13.1個月，化療為4.6個月，這具有壓倒性優(yōu)勢，使用特羅凱可以給EGFR陽性非小細胞肺癌帶來PFS的顯著獲益。

上圖是Optimal研究的OS數(shù)據(jù)，比較了厄洛替尼和化療（吉西他濱聯(lián)合卡鉑）一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌的療效，82個患者一線使用特羅凱，72個患者一線使用標(biāo)準(zhǔn)化療，但兩個治療組的總生存曲線沒有能很好地拉開。厄洛替尼中位OS為22.8個月，化療中位OS為27.2個月，這個數(shù)據(jù)有點讓人難以理解。真實情況是有部分患者只使用特羅凱或化療后就不進行治療了，不進行后續(xù)治療的患者比例分別是36.6%和22.2%。

達克替尼是EGFR基因突變的第二代靶向藥物，ARCHER 1050研究比較一線使用達克替尼和吉非替尼的PFS和OS。如上圖所示，達克替尼的中位PFS為14.7個月，吉非替尼的中位PFS為9.2個月?；颊咭痪€使用達克替尼比吉非替尼在無進展生存期上獲益明顯。

ARCHER 1050的OS研究數(shù)據(jù)如上圖所示，達克替尼和吉非替尼一線治療EGFR陽性肺癌患者的亞洲人群使用達克替尼和吉非替尼的中位總生存期分別為34.2個月和29.1個月（p=0.1879，大于0.05），也就是說亞洲人群的OS數(shù)據(jù)沒有顯著差異，通俗的說就是對于亞洲患者，達克替尼的OS相比吉非替尼沒有顯著差異。但從藥物安全性的角度，達克替尼的副作用相對較大，因副作用降低劑量的比例大一些。

從這一點也可以看出后續(xù)治療的復(fù)雜情況，其實對OS數(shù)據(jù)影響較大，PFS數(shù)據(jù)具有顯著差異不一定等同于OS也具有顯著差異。

泰瑞沙能否再給出一份漂亮的成績？

奧希替尼是EGFR陽性突變的第三代靶向藥物，F(xiàn)LAURA研究則對比非小細胞肺癌在一線使用泰瑞沙或標(biāo)準(zhǔn)治療（一代靶向藥物易瑞沙或特羅凱）的療效情況。

上圖是FLAURA研究中奧希替尼與第一代靶向藥物頭對頭的比較，其中第一代靶向藥物的PFS為10.2個月，泰瑞沙一線治療EGFR陽性肺癌患者的PFS為18.9個月，相差了約一倍，差異曲線也分的比較明顯。對于無進展生存期PFS而言，泰瑞沙給出了一份漂亮的成績?，F(xiàn)在我們來看一下總生存期OS情況。

2019年ASCO會議上，基于Weibull生存模型，研究者預(yù)估奧希替尼一線治療組的中位OS為41.4個月，而一線使用易瑞沙或特羅凱的中位OS為30.6個月，臨床研究準(zhǔn)許一代靶向藥物患者耐藥后可以交叉到泰瑞沙治療組，但是預(yù)估數(shù)據(jù)表明兩組患者在OS是存在顯著差異的。奧希替尼和一代靶向藥物一線治療的5年生存率分別是31.1%和15.5%，也就是生存時間超過5年的患者差了一倍。

盡管預(yù)測數(shù)據(jù)是這樣的，但是一切還是要回到真實數(shù)據(jù)。因為很多臨床研究證實后期治療的復(fù)雜影響了OS和PFS的一致性，PFS的顯著差異不等于OS也是顯著差異的。今年9月我們將會了解泰瑞沙的OS數(shù)據(jù)。最快在這個月，我們可能得到消息，也就是FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)是不是陽性的？泰瑞沙能否再給出一份漂亮成績，我們拭目以待。