PROfound(NCT02987543)是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的3 期試驗(yàn)，評(píng)估奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，在既往接受一個(gè)新的激素治療后病情進(jìn)展，且攜帶基因突變（HRR通路相關(guān)的15個(gè)基因，包括BRCA1/2、ATM和CDK12）的mCRPC患者中的療效和安全性。試驗(yàn)結(jié)果表明，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變的 mCRPC患者中，奧拉帕利與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要研究終點(diǎn)放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期 (rPFS) 顯著改善。奧拉帕利的安全性和耐受性特征與之前的試驗(yàn)基本一致。

國(guó)外的研究報(bào)道，大約25%診斷為mCRPC的患者發(fā)生HRR基因突變，其中BRCA1/2和ATM占大多數(shù)。此外，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉、朱耀教授團(tuán)隊(duì)與蓮和醫(yī)療合作在中國(guó)前列腺癌患者也開(kāi)展了相應(yīng)研究，首次揭示了中國(guó)前列腺癌患者HRR基因突變特征。研究發(fā)現(xiàn)在12%的轉(zhuǎn)移性、10%的局部進(jìn)展、8.1%的高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者中檢出HRR基因胚系致病突變，其中BRCA1/2和ATM也占了大多數(shù)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道的前列腺癌HRR基因突變圖譜，以及PROfound臨床研究結(jié)果，BRCA1/2和ATM將是預(yù)測(cè)PRAPi奧拉帕利治療前列腺癌療效的絕佳biomarker！

2019ASCO大會(huì)報(bào)道了奧拉帕利前列腺癌的TOPARP-B研究。TOPARP-B研究是一項(xiàng)II期試驗(yàn)，入組98例既往接受過(guò)≥1次化療后進(jìn)展的mCRPC患者（必須測(cè)序有DDR基因突變），患者隨機(jī)分組接受奧拉帕利治療，中位隨訪17.6個(gè)月。結(jié)果顯示：總體人群的綜合反應(yīng)率為46.7%。亞組分析顯示：BRCA1/2突變亞組的綜合反應(yīng)率達(dá)到83.3%，mPFS為8.1個(gè)月；ATM突變組綜合反應(yīng)率為36.8%；CDK12突變組綜合反應(yīng)率為25.0%；PALB2突變組的綜合反應(yīng)率為57.1%；其他組的綜合反應(yīng)率為20.0%。在BRCA1/2和PALB2亞組中觀察到最高的PSA緩解率50％。

結(jié)果表明，奧拉帕利對(duì)存在DDR基因突變的mCRPC具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)BRCA1/2突變的腫瘤最敏感，對(duì)ATM、CDK12和PALB2突變患者的療效也不錯(cuò)。BRCA1/2、ATM、CDK12和PALB2為代表的DDR基因突變或是有效的前列腺癌奧拉帕利療效預(yù)測(cè)biomarker。

最近中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專(zhuān)家共識(shí)2019發(fā)布，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、極高風(fēng)險(xiǎn)、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，共識(shí)推薦進(jìn)行HRR基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系變異檢測(cè)。對(duì)于所有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推薦進(jìn)行至少包含HRR基因胚系及體細(xì)胞變異的檢測(cè)。

一項(xiàng)在2019例受試者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變與更具侵襲性、更高概率的淋巴結(jié)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生及更短的生存時(shí)間相關(guān)。TOPARP-A、TRITON2及TOPARP-B等多項(xiàng)大型臨床研究均發(fā)現(xiàn)，具有DNA修復(fù)（特別是BRCA1/2）基因體細(xì)胞或胚系變異型mCRPC患者可能對(duì)PARP抑制劑敏感（表4）。目前PARP抑制劑尚未獲得NMPA批準(zhǔn)用于mCRPC患者的治療，但有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展；同時(shí)有限的證據(jù)顯示攜帶該分子特征的前列腺癌患者可能對(duì)鉑類(lèi)藥物化療敏感。

TOPARP-A研究顯示奧拉帕利對(duì)存在HRR基因缺陷的mCRPC患者，能達(dá)到88%的ORR，療效顯著，引起轟動(dòng)，并因此獲得FDA的突破性療法認(rèn)定。此后，奧拉帕利在前列腺癌中的療效已得到TOPARP-B和PROfound等多項(xiàng)研究的證實(shí)，BRCA1/2和ATM基因突變?yōu)榇鞨RR基因突變作為biomarker在這些研究中都扮演著關(guān)鍵角色。中國(guó)前列腺癌患者基因檢測(cè)專(zhuān)家共識(shí)2019更是大力推薦前列腺癌患者進(jìn)行HRR基因突變檢測(cè)。BRCA1/2和ATM基因突變?yōu)榇淼腷iomarker檢測(cè)已經(jīng)在前列腺癌PARP抑制劑治療中不可或缺！

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