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解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第1934天 Nature與Cell同時(shí)關(guān)注的熱門領(lǐng)域微生物菌群失調(diào)可以通過影響抗腫瘤免疫，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展和干預(yù)癌細(xì)胞對(duì)于治療的反應(yīng)性。目前，Nature和Cell上兩項(xiàng)獨(dú)立的研究加深了我們對(duì)于微生物菌群對(duì)免疫調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)，而且兩項(xiàng)研究都提示，可以通過調(diào)控微生物菌群的組成，改善對(duì)于腫瘤患者的治療效果。 微生物菌群是否能影響肺癌的發(fā)展，目前尚不清楚。Jin 等人采用了一種肺腺癌基因工程小鼠模型，在這種小鼠模型中，小鼠肺上皮細(xì)胞中Trp53 基因缺失且過表達(dá)KRASG12D。在研究中，Jin 等人比較了無菌條件（germ- free，GF小鼠）和作為對(duì)照的無病原體條件下（specific pathogen- free，SPF小鼠），腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展情況。與對(duì)照SPF小鼠相比，GF小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤負(fù)荷均下降。對(duì)小鼠支氣管肺泡灌洗液中的微生物組分進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，與無腫瘤的SPF對(duì)照組相比，荷瘤SPF組小鼠的微生物總數(shù)有所增加，但是微生物的多樣性卻增加得非常有限。特別是 Herbaspirillum 和Sphingomonadaceae ，這兩種微生物在荷瘤的肺組織中含量很高，發(fā)生了富集。在SPF小鼠荷瘤肺組織中，微生物數(shù)量增加的同時(shí)，編碼促炎性細(xì)胞因子的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和IL-23的基因表達(dá)也顯著增加，這些基因通常都是當(dāng)機(jī)體受到微生物感染之后，由骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的，而且肺組織內(nèi)的γδT細(xì)胞的數(shù)量也大大增加。相應(yīng)的，這些表型在荷瘤的GF小鼠的肺組織中并沒有出現(xiàn)。腫瘤相關(guān)的γδT細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的基因表達(dá)特征（gene expression signature），其特征在于細(xì)胞內(nèi)能刺激腫瘤炎癥發(fā)生和腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)分子的高表達(dá)。此外，經(jīng)鑒定，大多數(shù)的γδ T細(xì)胞都被定義為Vγ6+Vδ1+γδ T17細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-17A。與健康的SPF小鼠的肺組織相比，隨著γδ T細(xì)胞數(shù)量的增加，中性粒細(xì)胞向肺腫瘤的浸潤(rùn)也增加。利用單克隆抗體抑制γδ T細(xì)胞，抑制了IL-17A的水平，也抑制了中性粒細(xì)胞的積累，阻斷了腫瘤細(xì)胞的增殖。這些結(jié)果都說明，由微生物菌群誘導(dǎo)的γδ T細(xì)胞可以影響肺癌的進(jìn)展。更重要的是，在利用TCGA數(shù)據(jù)庫樣本，分析非小細(xì)胞肺癌樣本與正常肺組織樣本時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)菌群的失衡與肺癌之間存在相關(guān)性。之前的很多項(xiàng)研究表明，腸道微生物菌群的組成，可以決定患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床反應(yīng)。Tanoue等人從人類微生物菌群中分離出了共生的細(xì)菌菌株，這些菌株可以特異性地誘導(dǎo)干擾素-γ（IFNγ）+、CD8+ 的T細(xì)胞發(fā)生積聚。這一類T 細(xì)胞的積聚很可能與免疫治療的效果有關(guān)。研究人員先是收集6位健康志愿者的排泄物，然后通過口服的方式喂給GF 小鼠，再通過一系列的分離步驟，獲得腸道內(nèi)可以定植人類微生物的小鼠。最后，從這些小鼠中，篩選到11種細(xì)菌菌株的混合物，這種細(xì)胞菌株的混合物在接種到GF小鼠體內(nèi)后，可以最大程度地提高IFNγ+、CD8+ T細(xì)胞的富集。除了在結(jié)腸部位增加對(duì)IFNγ+、CD8+ T細(xì)胞的誘導(dǎo)之外，這11株菌株的混合物還能夠誘導(dǎo)相同部位（結(jié)腸）產(chǎn)生CD4+ T細(xì)胞；而且通過這11株菌株產(chǎn)生的循環(huán)代謝產(chǎn)物，還能在其他器官內(nèi)誘導(dǎo)IFNγ+、CD8+ T細(xì)胞的積聚。研究者認(rèn)為，結(jié)腸部位IFNγ+、CD8+ T細(xì)胞的積聚和11株菌株混合物之間的聯(lián)系，反應(yīng)了結(jié)腸上皮細(xì)胞分泌IFNγ介導(dǎo)的趨化因子、細(xì)胞的活性增殖和細(xì)菌抗原相關(guān)的分化等多重效應(yīng)。此外，這11株菌株混合物在結(jié)腸部位，影響了CD103+ 的樹突狀細(xì)胞，通過MHC Ia表達(dá)的方式，誘導(dǎo)IFNγ+、CD8+ T細(xì)胞。為了測(cè)試11株混合菌株的治療潛力，首先用11株混合菌株定植GF小鼠，隨后GF小鼠皮下植入MC38結(jié)腸癌細(xì)胞，最后通過腹腔注射PD1抗體。與對(duì)照小鼠相比，添加11株混合菌株，足以提高PD1抗體的治療效果。更重要的是，即使沒有PD1的治療，11株混合菌株也能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。由于11個(gè)菌株中的大多數(shù)，都是罕見或低豐度的人類微生物菌群。因此，定制的可以口服的微生物混合片劑，可能是治療癌癥的一種有效的選擇和發(fā)展方向。這些研究都表明，體內(nèi)受到精確調(diào)控的微生物平衡，可以影響腫瘤的促炎癥反應(yīng)或體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。Jin, C. et al. Commensal microbiota promote lung cancer development via γδ T cells. Cell 2018.12.040 (2019)Tanoue, T. et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti- cancer immunity. Nature 565, 600–605 (2019)點(diǎn)下“在看”，多根頭發(fā)
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