遺傳性感覺和自主神經(jīng)病IV型是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，也被稱為先天性無痛少汗癥（OMIM 256800），其特點是對有害刺激不敏感，無汗，自殘和智力遲鈍。最早的癥狀是嬰兒期由于無汗而反復發(fā)作的發(fā)熱。對疼痛不敏感導致反復受傷和自殘。它與自主神經(jīng)功能紊亂有關，患兒往往表現(xiàn)出各種嚴重程度精神發(fā)育遲緩。

NTRK1基因是目前已知的遺傳性感覺和自主神經(jīng)病IV型致病基因，它位于染色體1q21-q22上，含有17個外顯子，全長25kb。

NTRK1基因調(diào)控對于神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）的發(fā)育和存活至關重要的蛋白質(zhì)的表達，尤其是那些傳遞諸如疼痛，溫度和觸覺（感覺神經(jīng)元）感覺信號的蛋白質(zhì)。它起著激酶的作用，它是一種通過在特定位置添加一組氧和磷原子（磷酸基團）來改變其他蛋白質(zhì)活性的酶。如果該基因突變喪失功能，則沒有適當?shù)男盘杺魅?，神?jīng)元會死亡，感覺神經(jīng)元的喪失導致人們無法感覺到疼痛。

在網(wǎng)站https://www.molgen./CMTMutations/Mutations/Mutations.cfm收錄NTRK1基因54條記錄，包括錯義突變、無義突變、移碼突變、剪接位點突變。

但是有一個變異很特殊，它就是今天的主角c.851-33T>A（rs80356674，chr1:156843392），該位點距離內(nèi)含子外顯子交界處長達33bp，常規(guī)的NGS分析肯定會遺漏該位點。

該位點首先在5例日本患者中發(fā)現(xiàn)（PMID: 10982191，抱歉SCIHUB下載不到原文），該位點影響了內(nèi)含子分支位點（branch-site），體外實驗證明了該變異引起異常的剪切。其中在文章（PMID:11748840）這樣描述該位點

既然該位點明確致病，那我們就用HSF3預測一下是否會影響剪切。

結(jié)果如上，看來HSF準確地預測到了該變異影響分支位點，看來對于非常罕見的內(nèi)含子變異，HSF還是可以預測一下的。

下面我們再看看在商業(yè)化的全外顯子捕獲產(chǎn)品中是否包括該位點呢（下圖兩條虛豎線中間）？

從圖上可以看到，該位點是覆蓋的，雖然覆蓋深度不高，但是對于胚系突變檢測足夠了，所以對于遺傳分析師來說，關鍵就是不要在分析時遺漏掉該位點。

感謝上海兒童醫(yī)學中心王劍主任提供素材。