誕生于化療時(shí)代的腫瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)存在一定缺陷，因?yàn)樗鼈兛赡芘c實(shí)際臨床進(jìn)展不符，隨著癌癥治療從細(xì)胞毒性藥物發(fā)展到靶向治療和免疫治療，這一問(wèn)題日益突出。如圖1所示，以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估疾病進(jìn)展，4名患者都具有相同的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，但由于腫瘤負(fù)荷程度不同，進(jìn)展后生存結(jié)局有很大不同。

圖1 細(xì)化緩解概念

4條曲線代表4個(gè)假設(shè)的患者，他們對(duì)系統(tǒng)治療的反應(yīng)不同，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)以直觀腫瘤負(fù)荷的變化定義進(jìn)展?；颊?和患者2被認(rèn)為有進(jìn)展，其腫瘤負(fù)荷高于基線測(cè)量值。然而患者1進(jìn)展后，腫瘤負(fù)荷得以維持；患者2的腫瘤負(fù)荷持續(xù)增加；患者3和患者4的進(jìn)展伴隨腫瘤負(fù)荷的降低。因此，盡管4名患者都具有相同的PFS，但他們的生存結(jié)局不同。

進(jìn)展并不總是意味著短期預(yù)后不良。目前已證實(shí)并非所有的放射學(xué)進(jìn)展對(duì)生存率都有相同的影響，出現(xiàn)新的血管侵犯/新的肝外病灶的預(yù)后比現(xiàn)有病灶的生長(zhǎng)或出現(xiàn)新的肝內(nèi)結(jié)節(jié)更差?；谒骼悄嶂委熂膊∵M(jìn)展模式，Reig M 等研究者提出了對(duì)HCC患者進(jìn)行分層的模型(BCLCp)，以確定不同的預(yù)后亞組，其中新的肝外病變或新的血管侵犯是預(yù)后不良的標(biāo)志(見(jiàn)圖2)。BCLCp模型有助于了解患者的預(yù)期生存，并設(shè)計(jì)未來(lái)的研究。

圖2 進(jìn)展模式的預(yù)后價(jià)值 

索拉非尼一線治療的進(jìn)展模式是HCC患者的預(yù)后因素。出現(xiàn)新的肝外病變的患者存活率低于其他類型的患者。根據(jù)基線分期和進(jìn)展模式，在巴塞羅那分期(BCLC)進(jìn)展(BCLCp)亞組中建立不同的預(yù)后簇。BCLCp-B定義了由于現(xiàn)有肝結(jié)節(jié)或肝內(nèi)新病灶生長(zhǎng)而導(dǎo)致的放射學(xué)進(jìn)展，但由于沒(méi)有血管侵犯或肝外擴(kuò)散，仍在BCLC-B內(nèi)。那些呈現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展并演變?yōu)锽CLC-C或BCLC-C進(jìn)展的患者歸為BCLC-C1(先前存在的結(jié)節(jié)或新的肝內(nèi)病灶生長(zhǎng))和BCLCp-C2(由于新的肝外病變和/或血管侵犯而進(jìn)展)。

由于HCC常共存慢性肝臟疾病，可能損害藥物的耐受性和抗腫瘤功效，籃子試驗(yàn)(測(cè)試藥物在具相同突變的不同腫瘤亞型中的作用)和傘式試驗(yàn)(在給定的腫瘤亞型中測(cè)試不同策略對(duì)不同的突變的作用)應(yīng)慎用于HCC領(lǐng)域。

HCC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性體現(xiàn)在患者選擇、預(yù)后評(píng)估以及確定與生存結(jié)局改善相關(guān)的終點(diǎn)等方面。HCC試驗(yàn)設(shè)計(jì)決策需要采取更加臨床導(dǎo)向的方法，包括考慮患者肝功能，身體狀況和進(jìn)展模式，以挑戰(zhàn)由影像學(xué)進(jìn)展來(lái)定義藥物成敗的傳統(tǒng)觀念，見(jiàn)圖3。

圖3 根據(jù)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)(如RECIST 1.1)檢測(cè)影像進(jìn)展時(shí)的臨床決策

HCC: 肝細(xì)胞癌; IO: 免疫腫瘤學(xué)。

為避免治療組之間的差異可能導(dǎo)致結(jié)論偏倚，建議在隨機(jī)化治療前進(jìn)行患者分層。

盡管某些參數(shù)可能不會(huì)被用作試驗(yàn)分層因素，但應(yīng)對(duì)患者特征進(jìn)行詳細(xì)登記，并預(yù)先計(jì)劃事后分析。

根據(jù)特定分子譜篩選參與試驗(yàn)的患者，以提供治療靶點(diǎn)或機(jī)制信息，稱為試驗(yàn)富集。富集的目的是增加試驗(yàn)納入患者的同質(zhì)性以提高試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果的可能。富集可以基于患者的臨床特征(如性別、年齡、肝功能損害程度、腫瘤負(fù)荷、放射學(xué)進(jìn)展模式或此前藥物治療相關(guān)毒性反應(yīng)史)、生化或腫瘤標(biāo)志物(如AFP)或靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的腫瘤內(nèi)分子異常(如纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路激活)。

對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)鍵性分析以確定最佳治療策略，包括OS效應(yīng)范圍，患者報(bào)告結(jié)局(PROs)和藥物安全性。在大多數(shù)抗腫瘤試驗(yàn)中，除非毒性導(dǎo)致治療中斷，否則治療應(yīng)一直持續(xù)到疾病進(jìn)展。因此，如果大多數(shù)死亡發(fā)生在記錄疾病進(jìn)展之前，那么持續(xù)治療時(shí)間應(yīng)幾乎與TTP或PFS一致。但在一些試驗(yàn)中，治療時(shí)間與活性藥物試驗(yàn)組的TTP或PFS存在差異，這間接提示可能需要考慮用藥安全性的問(wèn)題。例如，在REFLECT試驗(yàn)中，侖伐替尼組的中位治療時(shí)間為5.7個(gè)月，而中位PFS為7.4個(gè)月；索拉非尼治療組的中位治療時(shí)間與PFS之間沒(méi)有觀察到這一差距，兩者均為3.7個(gè)月。

亞組分析結(jié)果有助于假說(shuō)的產(chǎn)生和新研究的發(fā)展，但由于樣本量有限，這些數(shù)據(jù)永遠(yuǎn)不應(yīng)該被認(rèn)為是決定性的，即使是使用試驗(yàn)中的分層參數(shù)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。比如，SHARP亞組研究顯示索拉非尼對(duì)HBV相關(guān)性HCC患者缺乏獲益，但該亞組僅占SHARP試驗(yàn)納入人群的18.4% (HR = 0.76, 95% CI 0.38-1.50)；而在亞太地區(qū)進(jìn)行的主要招募HBV相關(guān)HCC患者(165/226)的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則顯示，索拉非尼治療的結(jié)果是陽(yáng)性的，這表明SHARP試驗(yàn)亞組的誤導(dǎo)性解釋是索拉非尼與安慰劑組隨機(jī)化失衡的結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)的綜合分析表明，索拉非尼在不同的HCC病因?qū)W中的療效是一致的，只是在HCV患者中的療效更好(HR=0.47 vs 0.81)。