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本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》 2018年12月第34卷 第12期 如需轉載，請注明出處！ ■ 作者：劉曉夏，鄒 麗 ■ 單位：華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產科 摘要：雖然乙型肝炎（乙肝）疫苗聯(lián)合乙肝高效價免疫球蛋白的免疫可以有效地預防圍產期和幼兒期乙肝感染，但我國每年約有（12~17）萬兒童因免疫失敗成為慢性乙肝病毒感染者。因此，對乙肝女性的孕前、孕期及產后進行規(guī)范化管理，從源頭上阻斷乙肝母嬰傳播，將宮內感染和新生兒感染風險降到最低是當務之急。文章結合我國及國外最新指南，對乙肝女性圍產期的預防和管理進行總結和概述。 關鍵詞：乙型肝炎；妊娠；乙型肝炎表面抗原；圍產期管理；臨床指南 乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）母嬰傳播是導致慢性HBV感染的主要原因。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。盡管近年來乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應用已顯著降低了乙肝母嬰傳播，但仍有10%~15% 乙肝表面抗原（HBsAg）陽性孕婦所分娩的新生兒發(fā)生免疫失敗，且新生兒一旦感染，90%以上會發(fā)展為慢性HBV感染［1］。因此，向HBV感染的女性普及乙肝相關知識，指導其妊娠時機的選擇和準備，嚴格管理其圍產期的治療，對進一步阻斷HBV母嬰傳播、降低新生兒慢性感染率至關重要。本文將綜合我國中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南（第1版）》［1］、中華醫(yī)學會肝病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》［2］和《感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識》［3］、美國母胎醫(yī)學會《妊娠期乙型肝炎的篩查、治療及垂直傳播的預防指南》［4］、加拿大婦產科醫(yī)師協(xié)會《臨床實踐指南：乙型肝炎與妊娠》［5］和歐洲肝臟研究學會《EASL臨床實踐指南：慢性乙型肝炎的管理（2017）》［6］等多篇指南，對乙肝女性圍產期管理的相關內容進行總結。 孕前咨詢與治療 1.1 慢性HBV感染 慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個月以上，如果肝功能正常，稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢性乙型肝炎。慢性HBV攜帶者每6~12個月需復查肝功能并進行其他必要檢查。 1.2 孕前HBV篩查 我國多篇指南均指出，育齡期婦女孕前需完善乙肝“兩對半”篩查（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）［1，7］。美國及加拿大指南提出：所有孕婦妊娠早期應通過檢測HBsAg以篩選HBV感染［4-5］。以上內容提示，孕前（至少孕早期）應該明確患者是否存在HBV感染，對于感染者應積極普及乙肝相關知識，并進行病情評估，包括疾病分期與血清學評估、傳染風險評估（HBeAg、HBV-DNA載量、肝功能、肝臟超聲等），積極轉診，接受臨床指導。 1.3 乙肝女性的妊娠時機 肝功能一直正常的感染者可正常妊娠，若出現(xiàn)以下情況不宜妊娠：急性乙肝、慢性乙肝肝臟損害嚴重、肝硬化、近期肝功能異常較為明顯，且肝功能波動較大，常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血癥、伴有嚴重的肝外系統(tǒng)表現(xiàn)、曾因肝病不能承受妊娠者。如經治療后肝功能恢復正常，且停藥后6個月以上復查正常則可妊娠［1］。另外，歐洲肝病學會2017年指南推薦：慢性乙肝若無進展期肝纖維化、且計劃近期妊娠的育齡期女性或可謹慎推遲治療，直至分娩［6］。 1.4 抗病毒藥物對妊娠的影響 若患者在接受抗HBV治療期間發(fā)生妊娠，那么有必要對現(xiàn)有治療方案和是否繼續(xù)妊娠重新進行評估［8］。（1）干擾素對細胞有抗增殖作用，可抑制胎兒生長，使用期間必須避孕，若意外妊娠，則需終止妊娠。（2）核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋（C類）對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個月和妊娠期間忌用。如果服用恩替卡韋、阿德福韋期間妊娠，不需要終止妊娠，可推薦轉用替諾福韋后繼續(xù)妊娠。（3）替諾福韋和替比夫定（B類），孕中晚期使用對胎兒無明顯影響。（4）拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預防HIV母嬰傳播時，不增加新生兒出生缺陷風險，故臨床上時常將拉米夫定作為B類藥物使用［9］。 以上藥物都要評估治療收益和風險來綜合斟酌，如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風險，同時請相關醫(yī)師會診，以決定是否終止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）妊娠期藥物分類（抗乙肝病毒）為：B類：替諾福韋、替比夫定；C類：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、干擾素。其中妊娠B類藥物：妊娠可繼續(xù)；非妊娠B類藥物：更換妊娠B類藥物，不建議終止妊娠；使用干擾素者，終止妊娠。 孕期管理與治療 HBsAg陽性的孕婦妊娠期需檢查肝功能、HBV-DNA載量、HBeAg和肝臟超聲檢查，特別關注血清丙氨酸轉氨酶（ALT）的升高水平，綜合評估疾病嚴重程度，以對圍產期HBV傳播風險進行分層，推薦轉診至上級醫(yī)院，并聯(lián)合感染科、消化科專家確定治療方案。嚴格掌握抗HBV治療的適應證，控制不必要的抗病毒人群。妊娠期抗病毒治療應該考慮2個主要的因素：既可及時地恢復孕婦肝功能，還可降低高HBV-DNA載量暴露后帶來的新生兒感染風險。 2.1 僅肝功能輕度異常者不建議行抗病毒治療 HBV感染者孕期肝功能異常并不增加HBV母嬰傳播的風險，分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復正常。因此，不能對肝功能異常者進行常規(guī)抗病毒治療。乙肝女性妊娠后，必須定期復查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測肝功能正常者，如無癥狀，每1~2個月復查1次；如ALT升高但＜2×ULN（參考值上限）、且無膽紅素水平升高時，無需用藥治療，間隔1~2周復查；如ALT水平升高＞2×ULN，或膽紅素水平升高，需轉診至上級醫(yī)院，并聯(lián)合感染科專家，綜合評估是否可以繼續(xù)妊娠或住院治療［1］。 2.2 乙肝活動期應立即抗病毒治療 乙肝活動后，不僅根據(jù)ALT水平，還應該根據(jù)肝功能檢測的其他指標，如血清膽紅素、白蛋白、血漿氨和凝血等指標，以及HBV-DNA載量、HBeAg和肝臟超聲檢查，全面評價疾病的嚴重程度，并排除其他導致ALT升高的因素后，決定是否立即進行抗病毒治療。妊娠期抗病毒治療后，還應該對孕婦繼續(xù)妊娠做出風險評估，確定是否終止妊娠［3］。（1）若HBV-DNA陽性，排除其他相關因素后，出現(xiàn)ALT顯著異常，＞5×ULN的慢性乙肝患者或者診斷為肝硬化的患者，在充分溝通和知情同意的情況下，應立即開始抗病毒治療。（2）若HBV-DNA陽性，ALT在2~5×ULN時可繼續(xù)觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高＞5×ULN，應立即給予抗病毒治療。如果ALT降低至＜2×ULN，可繼續(xù)觀察至妊娠24周。如果ALT仍在2~5×ULN范圍，妊娠24周也應該進行抗病毒治療。（3）若HBV-DNA陽性，ALT正常或＜2×ULN，無肝硬化表現(xiàn)，暫不需要抗病毒治療，繼續(xù)隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT＞2×ULN），應立即開始抗病毒治療。（4）抗病毒治療一般首選替諾福韋，也可應用替比夫定（中國）。對愿意接受母體抗HBV治療的孕婦，建議選擇替諾福韋作為一線藥物（美國）。（5）服藥過程要全程在醫(yī)生指導、監(jiān)測下，不能漏服和隨意停服。長期服用替比夫定患者注意檢測肌酸激酶，服用替諾福韋者要注意復查腎功能［至少包括估算腎小球濾過率（eGFR）和血清磷水平］。 2.3 慢性乙肝感染者根據(jù)情況行抗病毒治療 HBV-DNA載量是圍產期傳播的最強獨立危險因素，載量高應及時行抗病毒治療。但對于何時開始抗病毒治療，以及在開始抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題上，尚無統(tǒng)一的意見。（1）中國指南指出［3］：HBV-DNA載量＞2×106kU/L且ALT正常者，妊娠第24~28周開始抗病毒治療，分娩期復測HBV-DNA定量，并視肝功情況于分娩后1~3個月停用或繼續(xù)治療。停藥后可母乳喂養(yǎng)。（2）美國指南指出［4］：對HBV感染且病毒載量＞（2×105~2×107）kU/L的孕婦，建議28~32周時行抗病毒治療，以降低宮內感染發(fā)生風險，其中替諾福韋作為推薦的一線治療藥物。（3）加拿大指南指出［5］：在孕婦HBsAg陽性、HBV-DNA載量＞2×105kU/L情況下，推薦在妊娠28~32周行抗病毒治療，推薦藥物是替諾福韋，每天1次，口服300mg，從妊娠28~32周開始，一直持續(xù)至分娩，并為了減少產后肝炎暴發(fā)，建議延長使用至產后4~12周。（4）歐洲肝病學會指南指出［6］：HBV-DNA水平較高（＞2×105 kU/L）或HBsAg＞104 kU/L的所有妊娠女性，應于妊娠24~28周時，開始應用替諾福韋抗病毒治療預防，持續(xù)至分娩后12周。 目前關于行抗病毒治療的時機以及停藥時間并無定論，早期啟動抗病毒預防性治療好處在于，可為降低HBV載量至預防母嬰傳播水平爭取到足夠的治療時間；而晚期啟動治療好處在于，可降低胎兒對抗病毒藥物的暴露量及潛在的毒性風險，也可能降低母親發(fā)生耐藥的風險。多家制定每個指南時參考的研究不同，內容有限，很多為回顧性研究或小樣本研究，因此對于抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題和時機選擇意見迥異。而且，更無明確的數(shù)據(jù)表明積極抗病毒治療可保證孕婦及嬰兒的長期安全性。這提示我們在關注母嬰阻斷成功率的同時，也應兼顧抗病毒治療對母親及新生兒造成的長遠影響，嚴格掌握抗病毒治療的時機，與患者充分溝通并權衡后再進行。 2.4 孕期使用乙肝免疫球蛋白不可取 所有指南均指出，孕晚期應用乙肝免疫球蛋白無預防母嬰傳播的作用。理由是若HBV在肝臟內大量復制，注射乙肝免疫球蛋白的劑量根本不足以阻斷HBV母嬰傳播的效果，而且還可能形成抗原抗體免疫復合物，對母體及胎兒產生不利影響；另外妊娠期使用球蛋白可能產生病毒變種，導致現(xiàn)有的乙肝疫苗失效。 2.5 減少介入性產前診斷 我國指南指出：HBV感染孕婦羊水穿刺，若HBeAg陰性，并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風險；若HBeAg陽性，是否增加胎兒感染的風險研究較少，還有待進一步研究［10］。有國外指南推薦，應通過減少產前有創(chuàng)操作使感染傳播風險最小化。美國指南指出［4］，對于HBV感染的孕婦，如病毒載量大于107kU/L，行羊膜腔穿刺或絨毛活檢時可能增加母胎間HBV傳播的風險。加拿大指南提出［5］：對HBsAg陽性的孕婦鼓勵進行非整倍體無創(chuàng)基因檢測，優(yōu)于有創(chuàng)性檢查，并告知孕婦在進行羊膜穿刺術、病毒載量大于2×105kU/L的情況下，宮內傳播的風險增加。如有可能，應避免分娩期有創(chuàng)性操作（如胎兒心電圖、頭皮血乳酸檢測），因為這些會增加嬰兒經皮暴露HBV的風險。 2.6 分娩方式的選擇 HBV母嬰垂直傳播主要發(fā)生于分娩時，而非妊娠時。因此，產科醫(yī)生應充分評估孕婦分娩方式及其風險。目前我國、美國及加拿大指南均指出，剖宮產分娩不能減少母嬰傳播，不能以阻斷 HBV 母嬰傳播為目的而選擇剖宮產分娩。無論順產還是剖宮產，新生兒必定接觸到大量母血，只要及時注射足量的免疫球蛋白即可，具體分娩方式應根據(jù)產科相關情況決定。 產后管理 3.1 新生兒免疫 所有指南均強烈推薦乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫阻斷HBsAg陽性孕婦的母嬰傳播。母親HBsAg陽性者，新生兒出生后建議盡早（不遲于12h）內注射完第1針球蛋白（原則上越早越好）［1］。疫苗注射按正常流程進行：出生24h內注射第1針（與球蛋白不同側），1個月和6個月各1針。 3.2 母乳喂養(yǎng) 我國指南推薦，新生兒在出生12h內注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗后，無論孕婦HBeAg陽性還是陰性，均可母乳喂養(yǎng)，無需檢測乳汁中有無HBV-DNA［1］。美國及加拿大指南亦鼓勵母乳喂養(yǎng)，加拿大指南還指出，即使新生兒沒有接種疫苗，母乳喂養(yǎng)并不會增加HBV感染風險［5］。但是“大三陽”、HBV-DNA高載量還是有潛在傳染風險的，特別是當母親出現(xiàn)乳頭破損或嬰兒口腔潰瘍、腹瀉等情況時風險成倍增加。此時應暫時停止母乳喂養(yǎng)，待情況好轉后重新開始母乳喂養(yǎng)。HBV產婦正在接受替諾福韋治療并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證，但因為母乳中有一定濃度的藥品，不容忽視藥物的累積作用對嬰兒的損害，不建議進行母乳喂養(yǎng)。 參考文獻：略 |
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