慢性HBV感染是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。盡管積極的疫苗接種，我國HBsAg的攜帶率明顯下降，但我國HBsAg攜帶率仍高達(dá)6.1%，而在孕婦的HBsAg攜帶率也高達(dá)6.0%~7.8%。妊娠是一個特殊的生理過程，母體的免疫狀態(tài)會發(fā)生較大的變化，特別是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到限制，從而讓母體對胎兒產(chǎn)生免疫耐受，進而可能會對HBV感染的自然史產(chǎn)生影響?，F(xiàn)就妊娠對HBV感染自然史影響方面的研究進展進行綜述。

1  妊娠期內(nèi)母體變化對抗HBV免疫反應(yīng)的影響

妊娠期母體會發(fā)生一系列生理的改變，進而影響HBV在婦女體內(nèi)的感染自然史。盡管胎兒抗原對母親的免疫系統(tǒng)是同種異體，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞可以在懷孕期間通過調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）或輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1 / Th2平衡，分泌各種細(xì)胞因子和激素，來維持孕婦處于免疫抑制狀態(tài)從而介導(dǎo)對胎兒的免疫耐受。

1.1  妊娠期母體的免疫抑制現(xiàn)象

為了保證正常妊娠，母體內(nèi)免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，可能進一步促進慢性乙型肝炎患者體內(nèi)HBV的復(fù)制。首先，Th1/Th2平衡是保障正常妊娠得以維持的必備條件，正常妊娠時Th2型免疫占優(yōu)勢，Th1型免疫受抑制，防止Th1型細(xì)胞因子對絨毛膜細(xì)胞和胎兒的攻擊。其次，具有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)比例增加。Treg細(xì)胞能介導(dǎo)對胎兒的免疫耐受，但其抵抗HBV復(fù)制的能力減弱。另外，在妊娠期，滋養(yǎng)層細(xì)胞中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子的表達(dá)缺失，而人白細(xì)胞抗原G的表達(dá)增加，進而抑制自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性。滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的吲哚胺2,3-雙加氧酶也可通過降解色氨酸來抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。同時，孕婦體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素、孕酮和雌激素急劇增加。一方面，這些具有免疫抑制作用的激素有可能促進病毒在體內(nèi)復(fù)制。不少研究報道妊娠過程可能重新激活潛伏性病毒感染，如巨細(xì)胞病毒、多瘤病毒和人乳頭瘤病毒；同時HCV載量也會在妊娠期增加。另一方面，小鼠試驗發(fā)現(xiàn)雌激素能抑制無胸腺雄性小鼠體內(nèi)HBV的復(fù)制，這提示體內(nèi)性激素的改變可能會進一步調(diào)控肝臟代謝、分泌等系統(tǒng)功能，影響HBV復(fù)制。然而，當(dāng)妊娠結(jié)束后，這些激素在體內(nèi)的水平也能在短期內(nèi)恢復(fù)至正常水平。

1.2  妊娠對慢性HBV感染者體內(nèi)病毒復(fù)制的影響

Nguyen教授等領(lǐng)導(dǎo)的研究小組動態(tài)觀察了18例有基線資料的慢性HBV感染孕婦妊娠過程中HBV DNA的變化，該研究發(fā)現(xiàn)44%的患者出現(xiàn)了HBV DNA載量的增高。隨后，該團隊又開展了多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，9%(8/90)的患者妊娠期晚期HBV DNA增加高達(dá)2 log IU/ml；而4%的產(chǎn)后婦女HBV DNA也上升。但是，另一些大樣本的研究卻得出了不一樣的結(jié)論。來自中國的一項研究觀察了371例HBsAg陽性的孕婦在妊娠期及分娩后HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在妊娠期或分娩時及產(chǎn)后7~12個月之間沒有明顯的變化。對于其中的147例HBeAg陽性女性隨訪至產(chǎn)后7~12個月，發(fā)現(xiàn)HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在懷孕期間和產(chǎn)后期間也均無明顯變化。該研究表明妊娠對HBV復(fù)制幾乎沒有影響。隨后，該團隊比較了HBV感染者未妊娠、妊娠期間及產(chǎn)后HBV DNA及HBsAg、HBeAg水平，發(fā)現(xiàn)這些病毒標(biāo)記物均無明顯變化。這些證據(jù)提示，妊娠對HBV復(fù)制水平和體內(nèi)抗原表達(dá)可能并沒有明顯影響。因此，妊娠對慢性HBV感染者病毒復(fù)制的影響尚存爭議，仍需要進一步研究證實。

1.3  妊娠對HBeAg陽性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響

妊娠可能有助于HBeAg陽性患者清除HBeAg。早在30年前，來自臺灣的研究顯示，HBeAg陽性的孕婦在分娩1年內(nèi)16.6%可自發(fā)清除HBeAg或發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而同時觀察的HBeAg陽性的非懷孕婦女在隨訪1年中并沒有出現(xiàn)HBeAg清除。隨后類似的研究也發(fā)現(xiàn)，12.5%HBeAg陽性的孕婦在產(chǎn)后1年內(nèi)獲得HBeAg清除，較非孕婦人群的HBeAg清除率高。另外，盡管33.3%的HBeAg陽性孕婦沒有發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但血清HBeAg滴度或HBV DNA水平出現(xiàn)顯著性下降。統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，妊娠時母親的年齡、胎次和核心啟動子突變與發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換沒有關(guān)系；如果妊娠時母親具有較低的HBeAg或HBV DNA水平， 產(chǎn)后則更容易出現(xiàn)HBeAg清除，這可能和懷孕期間的激素水平有關(guān)。在懷孕期間，母體血清皮質(zhì)醇與妊娠平行逐漸增加，足月和分娩時達(dá)到峰值，高達(dá)非妊娠婦女的3倍。然而皮質(zhì)醇具有明顯的免疫抑制作用，特別是抑制HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。在妊娠晚期，皮質(zhì)醇的血清水平在活性上與服用治療用的潑尼松龍水平相當(dāng)。在某種程度上，分娩后皮質(zhì)醇水平的迅速降低類似于類固醇戒斷療法。這可能是HBeAg陽性的孕婦在產(chǎn)后1年內(nèi)HBeAg清除率較高的原因。然而，探討HBeAg陽性的孕婦在妊娠及產(chǎn)后HBeAg清除率的臨床研究比較有限，僅有的兩個臨床研究所納入患者例數(shù)也較少。妊娠結(jié)束后機體內(nèi)皮質(zhì)醇水平的急劇下降是否直接導(dǎo)致HBeAg陽性的孕婦表現(xiàn)出來的高HBeAg清除率也待進一步證實。

2  妊娠對慢性HBV感染者疾病進程的影響

妊娠期母體發(fā)生一系列的生理變化，特別是不同孕期體內(nèi)激素水平的變化，可以通過激素本身代謝水平的增加造成或加重肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，進而影響肝功能，同時，也可以通過原本感染的HBV復(fù)制狀態(tài)改變進而引起免疫狀態(tài)的變化，造成肝損傷。

2.1  妊娠期慢性HBV感染者肝功能的變化

2009年，美國Nguyen教授等領(lǐng)導(dǎo)的研究小組觀察了18例慢性HBV感染孕婦妊娠過程中ALT水平的變化，發(fā)現(xiàn)59%的患者妊娠過程中出現(xiàn)了ALT水平的增高，而其余41%的患者ALT水平則沒有明顯的增高。但是由于妊娠期間，有小部分非HBV感染的婦女會出現(xiàn)妊娠期特有性肝病，ALT也會增加。然而該研究并未設(shè)置對照。因此，尚不清楚妊娠是否會使慢性HBV感染者ALT水平增高。該團隊隨后的多中心的回顧性研究跟蹤觀察了113例慢性HBV感染孕婦妊娠期間ALT水平的變化，發(fā)現(xiàn)僅有6% (7/112)的孕婦妊娠期間發(fā)現(xiàn)了ALT的明顯增高（99~2522 U/L），而產(chǎn)后的前3個月10%的孕婦出現(xiàn)ALT的上升。而年齡、HBeAg、HBV DNA基線、ALT基線等并不能幫助預(yù)測孕期ALT的升高。另一項來自新加坡的研究對35例慢性HBV感染孕婦在妊娠期間ALT水平進行了觀察，同期也動態(tài)監(jiān)測了140例未妊娠的慢性HBV感染婦女的ALT水平。34.6%的妊娠婦女出現(xiàn)ALT水平的增高，而未妊娠婦女作為對照組，有24.6%出現(xiàn)ALT水平升高，兩組間無明顯差異；HBeAg陽性的孕婦ALT水平較HBeAg陰性的孕婦增高，但是與未妊娠的慢性HBV感染婦女之間均無明顯差異。在另一項長達(dá)8年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，31位HBeAg陽性孕婦在分娩6個月內(nèi)，有45%ALT水平升高達(dá)3倍以上；即使在妊娠后期使用抗病毒藥物，62％的患者出現(xiàn)了ALT水平的升高。國內(nèi)也有類似報道，分娩后免疫耐受期HBeAg陽性、且HBV DNA載量≥106 拷貝/ml的妊娠婦女產(chǎn)后ALT升高的發(fā)生率為32.6%～36%，與孕期是否服用替比夫定或產(chǎn)后停藥無顯著相關(guān)性。值得注意的是，當(dāng)HBV DNA病毒載量下降伴隨ALT升高，更可能反映機體免疫功能的增強，提示進入了免疫清除期。

2.2  妊娠對慢性乙型肝炎患者肝臟疾病進程的影響

感染HBV的孕婦在妊娠期間通常沒有肝病惡化。但有個別研究報道慢性HBV感染的孕婦可能會出現(xiàn)肝臟疾病加重的風(fēng)險。在一項長達(dá)8年的對HBeAg陽性孕婦的隨訪研究中，研究者發(fā)現(xiàn)45%的患者在妊娠后肝臟疾病活動顯著增加，其定義為分娩后6個月內(nèi)ALT的3倍增加；13.7%的HBeAg陽性患者在妊娠晚期出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重黃疸、易昏厥、肝性腦病、凝血功能障礙、低血糖等，妊娠結(jié)束后肝功能均得到恢復(fù)。在妊娠最后3個月使用拉米夫定的患者中，62％的患者依然出現(xiàn)了肝臟炎癥的活動發(fā)作，且HBV DNA、ALT水平、HBeAg狀態(tài)無法預(yù)測妊娠期肝臟炎癥的加重。因此認(rèn)為，妊娠后肝臟炎癥發(fā)生率明顯增加可能是由于分娩后免疫系統(tǒng)的重新激活。來自國內(nèi)的案例曾報道1位長達(dá)10年乙型肝炎病史的孕婦，HBsAg、HBeAg和抗HBc均為陽性。在妊娠38周因重度黃疸住院，診斷為妊娠期爆發(fā)性肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝功能不全伴凝血功能障礙、肝性腦病和肝腎綜合征。來自德國的報道也發(fā)現(xiàn)急性HBV感染的孕婦出現(xiàn)黃疸和膽汁淤積等臨床癥狀，隨后診斷為典型的爆發(fā)性肝衰竭，使用抗病毒藥物后臨床癥狀好轉(zhuǎn)。

2.3  妊娠期乙型肝炎對妊娠結(jié)局的不良影響

總體而言，目前沒有證據(jù)顯示妊娠期乙型肝炎對整個妊娠有顯著的不良影響。妊娠期乙型肝炎可能和妊娠期糖尿病、產(chǎn)前出血、早產(chǎn)、低Apgar評分有關(guān)，但不會增加母嬰的死亡風(fēng)險。個別案例曾報道，妊娠合并慢性乙型肝炎在妊娠晚期出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝功能不全伴凝血功能障礙。一項早期研究比較了824位HBsAg陽性的孕婦和6281位HBsAg陰性的孕婦的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)、出生體質(zhì)量、新生兒黃疸、先天性異常和圍產(chǎn)期死亡等方面均沒有差別。然而，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg攜帶者發(fā)生妊娠期糖尿病和產(chǎn)前出血的風(fēng)險較高，但和早產(chǎn)、胎兒腦室出血、先兆子癇或胎膜早破等無關(guān)。

3  妊娠期抗HBV治療

慢性乙型肝炎攜帶的孕婦通常較為年輕，大部分處于免疫耐受期，并不需要接受抗病毒治療。然而，為了進一步提高HBV母嬰阻斷率，近期國內(nèi)外乙型肝炎防治指南推薦高水平HBV DNA的孕婦可應(yīng)用核苷（酸）類似物，以降低母嬰阻斷失敗的風(fēng)險。臨床上越來越多的孕婦開始在妊娠中后期開展抗病毒治療。然而，最佳抗病毒治療時機和最適宜的停藥時間尚無統(tǒng)一。

3.1  妊娠期乙型肝炎的抗病毒治療時機

多項研究表明，母親HBV DNA高載量是發(fā)生HBV母嬰垂直傳播的獨立危險因素。僅通過標(biāo)準(zhǔn)主動免疫不能完全阻斷母嬰傳播。因此，針對高病毒載量的HBeAg陽性孕婦，主動免疫聯(lián)合核苷（酸）類似物抗病毒治療，可降低母親產(chǎn)前HBV DNA水平，提高母嬰阻斷成功率。目前針對最佳抗病毒治療的時間尚存爭議。有研究指出，盡早使用抗病毒藥物能降低HBV DNA水平，能獲得最佳母嬰阻斷效果。但其他研究提示，在妊娠中晚期抗病毒就能成功阻斷母嬰傳播。最新《中國慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中指出對于妊娠中后期、HBV DNA載量＞2×106 IU/ml的婦女，可在妊娠中晚期即第24～28周應(yīng)用核苷（酸）類似物如替諾福韋酯或替比夫定，以預(yù)防HBV母嬰傳播。

3.2  妊娠期抗病毒治療分娩后停藥時機

目前對于在妊娠期進行抗病毒治療、分娩后停藥的時機選擇尚存爭議。歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會建議產(chǎn)后12周停藥，但中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》和《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》建議分娩后可立即停藥。來自澳大利亞的研究小組報道，孕期抗病毒治療的孕婦在產(chǎn)后繼續(xù)治療并不沒有減少產(chǎn)后ALT異常的發(fā)生。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)孕期肝功能正常的HBV高載量孕婦抗病毒治療產(chǎn)后6周停藥和分娩后立即停藥，產(chǎn)后ALT異常的發(fā)生率無明顯差異。新近國內(nèi)一項回顧性研究也證實，對于慢性HBV感染高病毒載量孕婦，孕期出于母嬰阻斷而抗病毒治療，分娩后立即停藥并沒有增加肝功能異常的風(fēng)險；即使產(chǎn)后出現(xiàn)肝功能異常的母親也預(yù)后良好。因此，產(chǎn)后延長抗病毒治療的時間可能并不會影響臨床預(yù)后。

3.3  母乳喂養(yǎng)對圍產(chǎn)期HBV傳播的影響

母乳喂養(yǎng)尚未被確定為圍產(chǎn)期HBV傳播的危險因素。盡管乙型肝炎的母親母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA，即使沒有免疫接種，也不存在通過母乳喂養(yǎng)傳播HBV的額外風(fēng)險。然而，在乳頭破裂或出血的情況下應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，因為這會導(dǎo)致漿液滲出物與母乳混合，并可能導(dǎo)致乙型肝炎的傳播。關(guān)于抗病毒藥物的母乳喂養(yǎng)安全性的數(shù)據(jù)有限，口服核苷（酸）類似物在母乳中以低水平排泄，目前各國指南依然推薦母乳喂養(yǎng)，然而這還需要前瞻性臨床研究去探討這些抗病毒藥物通過母乳排泄對嬰兒的潛在影響。

4  結(jié)論與展望

有關(guān)妊娠合并慢性HBV感染的相關(guān)預(yù)后及其對自然史的影響報道不多。有限的文獻報道表明，在大多數(shù)情況下，妊娠合并HBV感染并不會加重慢性乙型肝炎相關(guān)的肝臟疾病，但臨床仍需要密切監(jiān)測慢性HBV感染的孕婦在妊娠期和產(chǎn)后1~2年內(nèi)的病毒學(xué)和肝功能實驗室檢查。如果一旦HBV DNA或ALT指標(biāo)在妊娠期或產(chǎn)后出現(xiàn)急劇上升，則需要進一步做全面檢查，避免妊娠引起的急性慢乙型肝炎相關(guān)肝病惡化。同時，孕婦分娩1年內(nèi)體內(nèi)激素的急劇變化也可能給清除HBeAg提供了契機，臨床可以利用這個特殊時期進行適當(dāng)治療干預(yù)，以幫助HBeAg陽性婦女獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。但所有問題的明確，均需要更多臨床多中心前瞻性研究進行闡述，這也正是我國相關(guān)臨床肝病領(lǐng)域需要重視和積極參與的工作。