著名中醫(yī)學(xué)家呂仁和教授在80年代提出腎絡(luò)癥瘕是糖尿病腎病的病機(jī)關(guān)鍵；是對絡(luò)病理論與癥瘕理論進(jìn)一步發(fā)展，認(rèn)為腎絡(luò)從某種意義上可以理解為腎臟的排泄功能，并提出腎臟疾病的根本病機(jī)為外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、起居無常等因素造成人體正氣虧虛，或毒阻血脈，或氣虛血滯，久病入絡(luò)，造成氣滯、血瘀、毒留而形成微型癥瘕，聚積于腎絡(luò)，即形成腎絡(luò)微型癥瘕，損傷腎臟本身，進(jìn)而影響腎臟的功能從而導(dǎo)致各種腎臟疾病的形成。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科劉尚建

如何延緩慢性腎臟病進(jìn)展，既病防變是目前國際公認(rèn)的在21世紀(jì)急需解決的一大難題，抗腎纖維化是我國重大科技攻關(guān)課題之一。

1.腎絡(luò)癥瘕聚散理論

    古人很早就對瘕有了明確的概念,并將其歸為積聚范疇?！熬壅?聚也,聚散而無常也”,“瘕者,假也,假物以成形也”,“積者,積也,積久而成形也”,“者,征也,有形而可征也”是對瘕(積聚)的精辟論述。“聚”指元?dú)獾母鹘M元進(jìn)行的聚集,它開始是各組元間疏密程度的聚集,到達(dá)一定程度后就可發(fā)生相態(tài)的變化:“聚則成形”的“無形生有形”的變化過程;“散”指混元?dú)飧鹘M元密度的疏散,它可以是元?dú)飧鹘M元間的一般稀疏化,也可以是相態(tài)變化的疏散。《內(nèi)經(jīng)》:“凝血蘊(yùn)里不散,精液澀滲,著而不去,積乃成已?！薄冻彩喜≡础穭e立瘕之名,以不動者為癥,動則為瘕。后世多認(rèn)為瘕實(shí)為積聚之別名,凡是有形的腫塊而堅(jiān)著不移的,即可稱為瘕。聚散相互對立制約,雙方勢均力敵,就達(dá)到了人體的陰平陽秘。腎絡(luò)瘕形成的病機(jī)是聚散消長?！端貑枴そ?jīng)脈別論》:“勇者氣行則已,怯著則著而為病也?！比粢蚰撤N緣故,使聚散中的任何一方增長而強(qiáng)盛,事物的發(fā)展就會朝著強(qiáng)盛的一方發(fā)展,就會達(dá)到聚散失衡的病理狀態(tài)。在腎絡(luò)系統(tǒng)中,當(dāng)聚強(qiáng)盛時(shí)事物就會向著聚的狀態(tài)發(fā)展,形成氣滯、濕熱等無形之病理產(chǎn)物,造成腎臟結(jié)構(gòu)破壞;如果散仍然不能與之抗衡,聚會繼續(xù)發(fā)展下去,產(chǎn)生血瘀、痰濁,阻于腎絡(luò)成積,腎體失司,相當(dāng)于西醫(yī)的腎纖維化。當(dāng)散強(qiáng)盛時(shí),事物會向著散的方向發(fā)展,造成絡(luò)虛不榮,導(dǎo)致腎用失司;如果聚仍然不能與之抗衡,散就會發(fā)展下去成為虧,相當(dāng)于西醫(yī)的腎功能衰退。

有關(guān)瘕形成的原因,古人論述頗多。如《諸病源候論》說:“瘕者皆由寒溫不調(diào),飲食不化,與臟氣相搏結(jié)所生也?！薄兜は姆ㄒE》說:“積者有形之邪,或食、或痰、或血,積滯成塊?！薄堆C論·瘀血》說:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑間,則結(jié)為瘕?！碧怠⑹?、瘀血等病理產(chǎn)物留滯臟腑經(jīng)絡(luò)之間,久而不去,積結(jié)形成瘕?！毒霸廊珪しe聚》則說:“壯人無積,虛人則有之,脾胃怯弱,氣血兩虛,四時(shí)有感,皆能成積?！笨梢?病理產(chǎn)物滯留與正氣虛弱有關(guān)[1]。

 2.腎纖維化發(fā)生是腎絡(luò)癥瘕形成的過程

腎纖維化是指在各種致病因子如炎癥、損傷等作用下，間質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)增多，尤其是基質(zhì)蛋白合成增加，基質(zhì)降解受抑制造成細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的大量堆積導(dǎo)致的腎小球硬化和小管間質(zhì)的纖維化。它的主要病理形態(tài)特點(diǎn)為腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化。目前認(rèn)為腎臟纖維化形成的分子機(jī)制分為4個(gè)階段：第1階段是細(xì)胞的活化和受損。炎癥損傷引起腎小管上皮細(xì)胞的活化及腎間質(zhì)單核-巨噬細(xì)胞的浸潤。第2階段是促纖維化因子的釋放。包括細(xì)胞因子、生長因子、血管活性因子和趨化黏附因子等。第3階段是纖維化的形成。主要表現(xiàn)在基質(zhì)蛋白合成增多，降解減少，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白在腎間質(zhì)沉積。第4階段是腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損，主要是ECM在腎臟的沉積所致。此階段腎小管周圍毛細(xì)血管堵塞、有效腎單位大量減少、腎小球?yàn)V過率也進(jìn)一步降低[2]。

中西醫(yī)理論認(rèn)識基本一致,絡(luò)病的病理機(jī)制與毒、瘀、虛、痰有關(guān)。毒泛指對機(jī)體生理功能有不良影響的物質(zhì),包括外來之毒和內(nèi)生之毒。外來之毒如細(xì)菌、病毒、各種污染等,內(nèi)生之毒是指機(jī)體在病理狀況下,臟腑功能和氣血運(yùn)行失常,使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物蘊(yùn)積過多,以致邪氣亢盛、敗壞形體而轉(zhuǎn)化為毒。毒邪侵淫人體,可產(chǎn)生眾多危害,正所謂“無邪不有毒,熱從毒化,變從毒起,瘀從毒結(jié)”[3]。腎纖維化過程中,炎癥介質(zhì)及多種細(xì)胞因子等均可看成是中醫(yī)的“毒邪”,是重要的促纖維因素。毒邪羈留,不斷刺激腎臟,導(dǎo)致腎纖維化,腎臟功能破壞。纖維化最終是由基質(zhì)成分在細(xì)胞周圍大量沉積而實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞外基質(zhì)過度堆積與中醫(yī)的痰瘀阻結(jié)類似,也是腎絡(luò)微型瘕形成的關(guān)鍵因素。在毒邪影響下,氣血運(yùn)行失常,津液停聚為痰,血行失度為瘀。痰瘀互結(jié),阻滯氣機(jī),氣機(jī)不暢,更難以清除痰濕瘀血,導(dǎo)致痰瘀阻于腎絡(luò),膠結(jié)日久,微型瘕形成。腎間質(zhì)纖維化過程中還存在虛的一面。虛主要指機(jī)體正氣不足,所謂“邪之所湊,其氣必虛”,正氣先虛是疾病發(fā)生的前提和依據(jù);而病久氣血津液耗損,正氣更虛,正不勝邪,邪氣留戀,又是導(dǎo)致疾病纏綿難愈的內(nèi)在因素。以上幾種因素互相影響,最后導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。

聚散功能態(tài)，腎纖維化形成的第1階段是細(xì)胞的活化和受損。炎癥損傷引起腎小管上皮細(xì)胞的活化及腎間質(zhì)單核-巨噬細(xì)胞的浸潤。相當(dāng)于腎絡(luò)微型癥瘕的功能態(tài),本期患者未有明顯不適，腎臟病理也未見明顯病變，主要見于某些具有家族聚集性的腎臟病未發(fā)病時(shí)或某些腎臟病早期，腎臟病理改變不明顯，但有可能向腎衰竭發(fā)展者。其主要為患者先天不足，加之后天攝生不利，而導(dǎo)致元?dú)馓澓?、?jīng)脈之氣血不足，而運(yùn)行不暢，進(jìn)而影響絡(luò)脈的生理功能。此時(shí)雖然邪氣尚微，但正氣已餒[4]。聚散之間尚處于一個(gè)相對平衡的狀態(tài)。

    聚散消長態(tài)，腎纖維化形成的第2階段是促纖維化因子的釋放。包括細(xì)胞因子、生長因子、血管活性因子和趨化黏附因子等。第3階段是纖維化的形成。主要表現(xiàn)在基質(zhì)蛋白合成增多，降解減少，導(dǎo)致基質(zhì)蛋白在腎間質(zhì)沉積。本期患者未出現(xiàn)腎衰竭表現(xiàn)，但病理改變明顯，腎穿刺結(jié)果表現(xiàn)為微小病變性腎小球腎炎、膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎等。主要由于在功能態(tài)時(shí)未予重視或治療不當(dāng)，而使風(fēng)、寒、暑、濕等六淫邪氣乘虛入絡(luò)，膠著搏結(jié)，化火生痰，正氣雖虛，但尚有抗邪能力。病機(jī)特點(diǎn)主要是正邪抗?fàn)帟r(shí)病理產(chǎn)物如痰、瘀、毒等的形成與消散，是一動態(tài)過程。如積極正確地治療，可使痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物逐漸消散，疾病向愈；反之，如治療不當(dāng)，聚散在消長過程中未能得到及時(shí)的糾正，導(dǎo)致兩者之間的平衡狀態(tài)被打破，則使病理產(chǎn)物堆積，逐漸進(jìn)入第三態(tài)[4]。

    癥瘕形成態(tài), 腎纖維化形成的第4階段是腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損，主要是ECM在腎臟的沉積所致。此階段腎小管周圍毛細(xì)血管堵塞、有效腎單位大量減少、腎小球?yàn)V過率也進(jìn)一步降低。本期患者主要臨床表現(xiàn)為腎衰竭逐漸加重，提示腎臟纖維化不斷進(jìn)展。另外，腎活檢中，灶節(jié)段性腎小球硬化也可以視為腎絡(luò)微型癥瘕形成的一個(gè)標(biāo)志。主要由于在聚散消長態(tài)進(jìn)程中，正氣不足，而使病理產(chǎn)物形成速度漸漸大于消散速度，從而進(jìn)一步消耗正氣，影響生理功能，如此惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致微型癥瘕形成，進(jìn)而使腎臟功能喪失[4]。

小結(jié)：

腎絡(luò)微型癥瘕聚散理論以臨床的確切療效為前提, 以消癥散結(jié),通經(jīng)活絡(luò)為治法，以中藥復(fù)方和解聚散方作為載體, 在基礎(chǔ)應(yīng)用方面，從整體動物實(shí)驗(yàn)研究水平，闡明中藥逆轉(zhuǎn)腎纖維化作用機(jī)制；通過對腎小管上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究中藥對腎小管上皮細(xì)胞的作用機(jī)制；用Western blot、Northern blot方法，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，運(yùn)用5/6腎切除腎小球硬化動物模型和UUO腎間質(zhì)纖維化動物模型,現(xiàn)已經(jīng)證明腎炎防衰液可通過抑制FN,LN,IV型膠原、α –SMA、CTGF的表達(dá)下調(diào)，減輕腎間質(zhì)纖維，改善細(xì)胞外基質(zhì)的堆積[5-8]。和解聚散方對TGF-β1及其下游的Smad信號通路有調(diào)控作用，抑制NF-κB的活化，抑制腎組織PKC的表達(dá)下調(diào)，減輕腎間質(zhì)纖維[9-12]?？梢詼p少24h尿蛋白排除，提高肌酐清除率，延緩間質(zhì)細(xì)胞以及上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，改善腎小管功能，從而延緩腎間質(zhì)纖維的病理進(jìn)展。在長期的臨床及基礎(chǔ)實(shí)踐中逐漸摸索出，在抗纖維化過程中，腎絡(luò)微型癥瘕是慢性腎臟病病情發(fā)展的最終結(jié)果，氣滯、濕濁、血瘀、痰濁等病理產(chǎn)物與腎體漸傷，腎絡(luò)灌注氣血的作用失常，腎用失司同時(shí)并存。腎絡(luò)聚散消長平衡為其病機(jī)，聚和散同時(shí)交織存在，三態(tài)（聚散功能態(tài)，聚散消長態(tài)，癥瘕形成態(tài)）是腎絡(luò)微型癥瘕形成過程中的三個(gè)階段。將腎臟纖維化形成的分子機(jī)制中的4個(gè)階段與腎絡(luò)微型癥瘕形成的三態(tài)論有機(jī)結(jié)合。本虛標(biāo)實(shí)是慢性腎臟病的基本病理特征。在這種理論指導(dǎo)下，將中醫(yī)的聚散理論，引用到微觀的Smad2/3-Smad7蛋白表達(dá)調(diào)控機(jī)制中，得到了有意的嘗試。根據(jù)腎絡(luò)聚散消長理論確定延緩慢性腎臟病進(jìn)展的方法為和解聚散法，調(diào)節(jié)腎絡(luò)聚散消長，達(dá)到聚散動態(tài)平衡。形成了一套理論完備的腎絡(luò)癥瘕聚散理論。從而在腎臟病領(lǐng)域，開辟了一條承前啟后的中西醫(yī)結(jié)合的新理論和新方法。