固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉患者的療效 (摘要)目的 研究固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者腹瀉的機(jī)制和療效。方法 42例輕中度活動(dòng)UC患者(男22例，女20例，平均年齡35.6歲，病程3-5年)，隨機(jī)分為A,B兩組，A組應(yīng)用固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪(固腸止瀉丸 4g/次，3次/日;美沙拉嗪緩釋顆粒1g/次，4次/日，8周)治療，B組單純應(yīng)用美沙拉嗪治療(美沙拉嗪緩釋顆粒1g/次，4次/日，8周)，觀察兩組腹瀉癥狀緩解情況，臨床總療效，臨床癥狀緩解情況，腸鏡緩解情況，組織學(xué)緩解情況，腹瀉緩解時(shí)間及膿血便消失時(shí)間采用t檢驗(yàn)，臨床總療效采用Ridit分析。結(jié)果 腹瀉癥狀緩解情況:與B組【(16.7?4.1)d】比較，A組患者腹瀉癥狀恢復(fù)正常時(shí)間【(10.1?4.4)d，t=8.22，p《0.05】及膿血便消失時(shí)間【(9.8?5.6)d，(15.3+4.1)d】明顯縮短(t=8.22，p《0.05)。臨床總療效:A組(完全緩解15例，有效5例，無效1例)顯著優(yōu)于B組(完全緩解10例，有效5例，無效6例，t=8.34，p《0.05)，臨床癥狀緩解情況:A組(完全緩解15例，部分緩解5例，無效1例)顯著優(yōu)于B 組(完全緩解10例，部分緩解8例，無效3例，U=8.48，p《0.05)。腸鏡緩解情況:A組(完全緩解12例，部分緩解8例，無效1例)顯著優(yōu)于B 組(完全緩解7例，部分緩解9例，無效5例，U=8.21，p《0.05)。組織學(xué)緩解情況:A組(完全緩解13例，部分緩解7例，無效1例)顯著優(yōu)于B 組(完全緩解7例，部分緩解11例，無效1例，U=8.28，p《0.05)。胃腸道反應(yīng)情況:A組上腹部不適，燒心，惡心等反應(yīng)例數(shù)少于B組，未見其他不良反應(yīng)，而B組則有水樣大便次數(shù)增多，皮疹各一例不良反應(yīng)。結(jié)論:固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎，可以通過修復(fù)腸粘膜屏障從而快速緩解腹瀉癥狀。講腸粘膜屏障修復(fù)作為治療UC新策略，將為潰瘍性結(jié)腸炎提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎;腹瀉;固腸止瀉丸;美沙拉嗪

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)病機(jī)制仍未明確，目前認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病可能與腸道菌群失調(diào)、腸粘膜功能缺陷、腸道通透性增高以及腸道內(nèi)誘發(fā)的異常免疫反應(yīng)等因素有關(guān)。其中，腸粘膜損傷是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉的重要原因，因此修復(fù)損傷的腸粘膜，是治療潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉的關(guān)鍵措施之一。

治療潰瘍性結(jié)腸炎主要藥物美沙拉嗪等通過抑制炎癥間接減輕對(duì)腸粘膜損傷，而非直接修復(fù)損傷腸粘膜屏障。已有研究表明，固腸止瀉丸可有效修復(fù)慢性腹瀉患者腸道粘膜損傷，本研究通過觀察固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療前后潰瘍性結(jié)腸炎患者腹瀉癥狀改善情況和腸粘膜修復(fù)情況，以期闡明固腸止瀉丸治療潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉機(jī)制。

資料和方法

一. 一般資料

所有患者均來自谷城縣人民醫(yī)院，時(shí)間從2014年5月至2015年5月，輕中度活動(dòng)期潰瘍等結(jié)腸炎患者42例，其中男22例，女20例，平均年齡35.6歲，病程3個(gè)月-4年，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)炎癥性腸病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)。入選的病例隨機(jī)分為2組，A組應(yīng)用(固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療組，給予固腸止瀉丸 4g/次，3次/日，餐前服用;美沙拉嗪緩釋顆粒1g/次，4次/日，餐后服用，療程8周)，B組(單純應(yīng)用美沙拉嗪治療組，美沙拉嗪緩釋顆粒1g/次，4次/日，療程8周)，各21例，治療觀察期內(nèi)免服影響消化道動(dòng)力及其他止瀉、助消化藥。兩組患者在年齡、性別、病程等方面具有可比性。治療前后分別記錄腹瀉癥狀變化并行腸鏡檢查，取活檢。觀察兩組腹瀉癥狀緩解情況、臨床總療效、臨床癥狀緩解情況、腸鏡緩解情況、組織學(xué)緩解情況。

二. 方法

腹瀉癥狀評(píng)分參照Bristol糞便性狀量表標(biāo)準(zhǔn)。腸鏡檢查分級(jí):治療前及治療結(jié)束后3d內(nèi)鏡觀察以下7項(xiàng)指標(biāo)，其中膿性分泌物和假息肉分為兩級(jí);潰瘍、糜爛、粘膜出血、充血水腫和血管模糊按其程度分為0、1、2、3、4級(jí)(0為無，1為輕，2為中，3為較重，

4為重)，嚴(yán)格按照觀察表項(xiàng)目填寫。組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)治療前及治療后內(nèi)鏡活檢標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查和分級(jí)。0級(jí):無多形核細(xì)胞;1級(jí):固有層有少量多形核細(xì)胞侵潤;2級(jí):固有層有明顯多形核細(xì)胞侵潤，累及50%以上隱窩;3.級(jí):有大量多形核細(xì)胞侵潤伴隱窩膿腫;4級(jí):明顯急性炎癥伴潰瘍形成。

總療效評(píng)價(jià)(參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)以標(biāo)準(zhǔn))。顯效:臨床癥狀消失，大便次數(shù)《2次/日，大便鏡檢無紅、白細(xì)胞，纖維結(jié)腸鏡復(fù)查，粘膜大致正常;有效:臨床

-4次/日，大便成形，大便鏡檢紅細(xì)胞和白細(xì)胞《10個(gè)/高倍鏡，癥狀基本消失，大便次數(shù)2

纖維腸鏡復(fù)查，粘膜輕度炎癥反應(yīng)及部分假息肉形成;無效:經(jīng)治療后臨床癥狀、化驗(yàn)及內(nèi)鏡無改善。臨床癥狀緩解:完全緩解:治療8周后大便每天0-2次，無肉眼血便及鏡下紅細(xì)胞;部分緩解:治療8周后大便每日3-4次，無肉眼血便，鏡下紅細(xì)胞(10/高倍鏡);無變化:治療8周后大便次數(shù)每日5次以上，肉眼可見血便。

腸鏡緩解:完全緩解指內(nèi)鏡7項(xiàng)指標(biāo)中5項(xiàng)和以上在治療后達(dá)到0-1級(jí);部分緩解指內(nèi)鏡7項(xiàng)指標(biāo)中3-4項(xiàng)在治療后比治療前下降一個(gè)等級(jí);無變化指內(nèi)鏡7項(xiàng)指標(biāo)中0-2項(xiàng)在治療后比治療前下降一個(gè)等級(jí)。

組織學(xué)緩解:完全緩解指治療后病理分級(jí)比治療前下降，治療后病理分級(jí)0-1級(jí);部分緩解指治療后病理分級(jí)比治療前下降，治療后病理分級(jí)》1級(jí);無變化指治療前后無變化。

三. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(ū?s)表示，腹瀉緩解時(shí)間及膿血便消失時(shí)間采用t檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用Ridit分析，P《0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

腹瀉癥狀緩解情況:與B組【(16.7?4.1)d】比較，A組患者腹瀉癥狀恢復(fù)正常時(shí)間【(10.1?4.4)d，t=8.22，p《0.05】及粘液膿血便消失時(shí)間【(9.8?5.6)d，(15.3?4.1)d】明顯縮短(t=8.22，p《0.05)。

臨床總療效:A組(完全緩解15例，有效5例，無效1例)顯著優(yōu)于B組(完全緩解10例，有效5例，無效6例，U=8.34，p《0.05)。

臨床癥狀緩解情況:A組(完全緩解15例，部分緩解5例，無效1例)顯著優(yōu)于B組(完全緩解10例，部分緩解8例，無效3例，U=8.48，p《0.05)。

腸鏡緩解情況:A組(完全緩解12例，部分緩解8例，無效1例)顯著優(yōu)于B組(完全緩解7例，部分緩解9例，無效5例，U=8.21，p《0.05)。

組織學(xué)緩解情況:A組(完全緩解13例，部分緩解7例，無效1例)顯著優(yōu)于B組(完全緩解7例，部分緩解11例，無效3例，U=8.28，p《0.05)。

胃腸道反應(yīng)情況:A組上腹部不適，燒心，惡心等反應(yīng)例數(shù)少于B組，未見其他不良反應(yīng)，而B組則有水樣大便次數(shù)增多，皮疹各1例不良反應(yīng)。

討論

腸粘膜屏障損傷是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉的重要因素。腸粘膜屏障是指正常腸道具有較為完善的功能隔離帶，可將腸腔及機(jī)體內(nèi)環(huán)境分隔開來，防止致病抗原(腸腔內(nèi)的細(xì)菌，有毒物質(zhì)，食物抗原，致癌物質(zhì)等)侵入的功能，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境保持相對(duì)穩(wěn)定，維持機(jī)體的正常生命功能。腸粘膜屏障主要由機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障組成。腸道機(jī)械屏障由腸粘膜表面的粘液層、腸上皮本身及其緊密連接、上皮基底膜、粘膜下固有層組成。細(xì)胞連接是多細(xì)胞生物中細(xì)胞與細(xì)胞之間，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的一些特化的連接裝置，是腸道機(jī)械屏障的重要組成部分，它們對(duì)機(jī)體的構(gòu)建和功能都十分重要。

腸上皮緊密連接一旦發(fā)生變異、減少或缺失，腸上皮細(xì)胞間隙通透性就會(huì)增加，細(xì)菌、內(nèi)毒素及大分子物質(zhì)可通過緊密連接進(jìn)入體循環(huán)。潰瘍性結(jié)腸炎其特征就是腸上皮細(xì)胞旁路

通透性增高，允許腸腔內(nèi)病原菌及其毒素通過并進(jìn)入上皮下層，這是導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的重要原因。檢測(cè)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎粘膜組織，在中性粒細(xì)胞侵潤區(qū)域的與緊密連接相關(guān)的蛋白表達(dá)均明顯下降，非中性粒細(xì)胞侵潤的區(qū)域蛋白表達(dá)無明顯改變。蛋白表達(dá)降低可能與潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)胞滲透性增加有關(guān)。對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸組織的研究表明，炎癥的結(jié)腸粘膜屏障功能減退，緊密連接結(jié)構(gòu)的改變是原因之一。我們以前發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損，表現(xiàn)為微絨毛稀疏、紊亂、斷裂乃至脫落;線粒體腫脹，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，細(xì)胞核固縮;核染色體邊集明顯;可見清晰的凋亡小體，杯狀細(xì)胞明顯減少，殘留的杯狀細(xì)胞水腫明顯，線粒體腫脹、嵴突減少、嵴斷裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張。提示腸粘膜屏障損傷是潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉重要原因。

如何修復(fù)損傷的腸粘膜，是治療潰瘍性結(jié)腸炎腹瀉的關(guān)鍵措施之一?，F(xiàn)有治療潰瘍性結(jié)腸炎的主要藥物，如美沙拉嗪通過非特異性抗炎作用，間接減輕炎癥對(duì)腸粘膜的損傷，而不能直接修復(fù)腸粘膜屏障。因此，聯(lián)合直接修復(fù)腸粘膜藥物有可能更迅速和長久緩解潰瘍性結(jié)腸炎慢性腹瀉癥狀。研究表明，固腸止瀉丸進(jìn)入腸道后形成內(nèi)敷膏，粘附于腸管內(nèi)皮，可以直接修復(fù)損傷腸粘膜，且內(nèi)含殺死細(xì)菌的黃連素成分，烏梅、延胡索對(duì)腸粘膜有很強(qiáng)的覆蓋能力，粘附于整個(gè)腸腔表明，對(duì)細(xì)菌、病毒及其毒素等攻擊因子具有強(qiáng)大的吸附作用，增強(qiáng)粘膜屏障，阻止病原微生物的攻擊，從而具有保護(hù)損傷的腸粘膜。同時(shí)，它能調(diào)理肝脾功能，促進(jìn)組織修復(fù)。愈后復(fù)發(fā)率低，遠(yuǎn)期療效滿意。長期臨床應(yīng)用表明，固腸止瀉丸無明顯毒副作用，使用安全，對(duì)各種類型的腹瀉，包括細(xì)菌與非細(xì)菌感染，急性和慢性腹瀉均有很好的療效，故適用于多種類型的腹瀉。

本研究發(fā)現(xiàn)，固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎，較單純應(yīng)用美沙拉嗪治療能更快修復(fù)損傷腸粘膜屏障，使腸粘膜快速愈合，從而快速緩解腹瀉癥狀。

總之，固腸止瀉丸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎，既可以通過美沙拉嗪抗炎作用減輕腸粘膜損傷，又可以通過固腸止瀉丸直接修復(fù)損傷腸粘膜，從而有望達(dá)到迅速長久止瀉作用。由于潰瘍性結(jié)腸炎患者腸粘膜屏障的各個(gè)環(huán)節(jié)都存在不同程度損傷，將腸粘膜屏障修復(fù)作為治療潰瘍性結(jié)腸炎新策略，將為潰瘍性結(jié)腸炎治療提供新的思路。