CK注：

米托坦是ACC患者最重要的治療藥物，很久以前就已經(jīng)成為多數(shù)ACC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是國內(nèi)沒有上市。這在某種意義上是ACC患者的救命藥，不少ACC患者會(huì)通過各種途徑來獲得。本部分內(nèi)容發(fā)出的同時(shí)轉(zhuǎn)載一位ACC患者術(shù)后診治的歷程，包括米托坦購藥和應(yīng)用（見：ACC故事 l 術(shù)后三年，改變心態(tài)，積極生活）。

米托坦服用過程中會(huì)有各種各樣的問題，這也是此部分內(nèi)容解決的問題，供關(guān)注ACC的醫(yī)生和患者參考。

5. 推薦

Recommendations

5.9  對米托坦的特殊考慮

1.9. Special considerations on mitotane

如果開始使用米托坦治療（獨(dú)立于臨床情況），則必須考慮以下問題。

R.9.1  我們推薦根據(jù)患者的表現(xiàn)狀況以及第一周的耐受性，采用逐漸增加劑量的方案開始使用米托坦治療。

R.9.1. We recommend starting therapy with mitotane in an escalating regimen depending on the performance status of the patient as well as the tolerability in the first weeks.

理由：

有不同的米托坦給藥方案，但沒有一種被證明優(yōu)于其他方法。在具有狀態(tài)良好的患者中，專家小組部分成員會(huì)使用起始高劑量方法：以1.5g /天的起始劑量使用米托坦，并且如果觀察胃腸道良好耐受，則在第2天增加劑量至3g/天，第3天為4.5克/天，第4天 6g/天。維持這一劑量直至第一次評估米托坦血液濃度。在這種高劑量方案中，強(qiáng)烈建議在開始治療后2-3周檢測米托坦的血液水平。然后根據(jù)血液濃度和耐受性調(diào)整劑量。專家小組其他成員更傾向于低起始劑量方法。采用這種方法，米托坦以1g/天的起始劑量給藥，如胃腸道耐受性良好，則每3天增加0.5g，至每日總劑量達(dá)到3.0-4.0g，然后根據(jù)血藥濃度調(diào)整耐受性。

在一項(xiàng)正式的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究中，高劑量起始方案在治療12周內(nèi)的米托坦血漿水平略高，并且更多患者達(dá)到14mg/L的目標(biāo)水平。然而，由于缺乏檢驗(yàn)效能（power），這些結(jié)果在統(tǒng)計(jì)上并不顯著。除了這兩種治療方案外，還有其他各種可能性和選擇，其應(yīng)用則取決于個(gè)人實(shí)踐、臨床情況和患者狀況。

米托坦是一種親脂性藥物，應(yīng)高脂含量飲食（脂肪餐）促進(jìn)腸道中更好地吸收，例如：加牛奶或巧克力。在胃腸道耐受性有限的情況下，可以對出現(xiàn)惡心和/或腹瀉進(jìn)行對癥治療。

R.9.2  我們推薦監(jiān)測米托坦的血藥濃度。一般目標(biāo)是米托坦血漿水平達(dá)到高于14mg/L（+OOO）。

R.9.2. We recommend monitoring of blood concentration of mitotane. The general aim is to reach a mitotane blood level above 14?mg/L (+OOO).

理由：

只要米托坦血漿水平仍在增加并且尚未達(dá)到>14 mg/L的平臺期，就應(yīng)每3-4周評估一次米托坦血漿水平。米托坦血漿水平測定最好在清晨采樣，至少在最后一次給藥后12小時(shí)，以防止錯(cuò)誤的檢測出高濃度。當(dāng)米托坦血漿水平達(dá)到平臺時(shí)，通常每6-12周檢測血液濃度就足夠了。

通常需要數(shù)周（有時(shí)數(shù)月）才能達(dá)到>14 mg/L的米托坦?jié)舛取Ｖ灰獫舛?lt;14mg / L，如果患者可以耐受，則繼續(xù)增加劑量是合理的。由于藥代動(dòng)力學(xué)代謝緩慢的特征，米托坦一旦達(dá)到>14mg/L的血漿水平，大多數(shù)患者的劑量可以減少。隨時(shí)間調(diào)整劑量，將米托坦劑量滴定至最佳耐受劑量，同時(shí)維持血漿水平>14mg/L。大多數(shù)患者在一定程度上會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且這些通常與血漿米托坦?jié)舛认嚓P(guān)（盡管存在較大的個(gè)體間變異性）（表7）。然而，與血漿濃度相比，一些胃腸道不良反應(yīng)（如腹瀉）似乎更多與口服劑量大小相關(guān)，并且在治療的第一階段發(fā)生更頻繁。一些研究已經(jīng)表明，當(dāng)血漿米托坦> 20mg/L時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)的不良事件尤其會(huì)更頻繁地發(fā)生。因此，許多專家建議將血漿濃度保持在20 mg/L以下。然而，可以推測更高的血漿水平也可能與更好的臨床療效相關(guān)。此外，即使血漿水平遠(yuǎn)高于20 mg/L，一部分患者也不會(huì)出現(xiàn)相關(guān)的不良事件。關(guān)于下限，必須承認(rèn)，即使未達(dá)到> 14 mg/L的血漿水平，至少在少數(shù)患者中也能觀察到客觀治療反應(yīng)。因此，專家小組成員部分贊成血漿米托坦的目標(biāo)范圍為8-30mg/L，而另一部分則認(rèn)為需要米托坦目標(biāo)濃度的個(gè)體化個(gè)體化。

表7 米托坦治療期間的不良反應(yīng)*

頻率根據(jù)以下慣例定義：非常常見（≥1/ 10），常見（≥1/ 100至<1/10），罕見（≥1/ 1000至<1/100），罕見（≥1/ 10） 000到<1/1000），非常罕見（<1/10 000），未知（無法從可用數(shù)據(jù)估算）。

R.9.3  我們推薦所有接受米托坦治療的患者接受糖皮質(zhì)激素替代治療（皮質(zhì)醇過度分泌者除外）。我們建議使用氫化可的松/醋酸可的松。由于類固醇清除率增加，以及皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白增加，通常需要標(biāo)準(zhǔn)替代劑量的兩倍。

R.9.3. We recommend glucocorticoid replacement in all patients treated with mitotane (except those with ongoing cortisol excess). We suggest using hydrocortisone/cortisone acetate for this purpose. Due to increased steroid clearance and increase cortisol-binding globulin at least twice the standard replacement dose is usually required.

理由：

可能的策略是米托坦治療的第一天開始，伴隨氫化可的松20mg/天治療。或者，可以指示患者稍后開始使用氫化可的松（例如在2-3周后或在患者出現(xiàn)腎上腺功能不全的情況下），因?yàn)樵谧畛醯膸字軆?nèi)很少觀察到糖皮質(zhì)激素有效性障礙。隨著米托坦血漿水平的增加，皮質(zhì)醇清除率增加且皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白增加，同時(shí)基于臨床癥狀，總氫化可的松替代劑量通常會(huì)增加至典型的每日總劑量50mg（分2次或3次給藥）。然而，一些患者可能需要每日劑量高達(dá)100mg。沒有可靠的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志來指導(dǎo)氫化可的松的最佳劑量，其必須基于類似于腎上腺功能不全患者管理的臨床判斷。 米托坦誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白的增加可能使血清皮質(zhì)醇測量結(jié)果不易判斷。游離皮質(zhì)醇的檢測可能提供額外的有價(jià)值信息，但需要更多的研究來明確這種方法的價(jià)值。專家小組成員部分會(huì)同時(shí)檢測血漿ACTH，并將ACTH水平超過正常上限的2倍作為糖皮質(zhì)激素替代不足的證據(jù)。其他中心更喜歡聯(lián)合檢測血漿ACTH和24小時(shí)尿液游離皮質(zhì)醇水平，以評估和優(yōu)化接受米托坦的患者的糖皮質(zhì)激素替代的充分性。然而，當(dāng)通過免疫測定法檢測尿皮質(zhì)醇時(shí)，可能發(fā)生由米托坦誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇代謝物的干擾。

在急性不良事件和/或?qū)е伦≡旱那闆r下，患者應(yīng)該用高劑量靜脈氫化可的松（例如100mg TID）治療直至癥狀消退。

盡管用氫化可的松全劑量替代，一些患者仍然出現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素不足的癥狀和體征（高鉀血癥、低鈉血癥、低血壓、健康狀況下降）。在這些患者中，應(yīng)考慮加用氟氫可的松。臨床判斷、電解質(zhì)和血漿腎素濃度可用于決定是否開始使用氟氫可的松。

R.9.4  我們推薦定期監(jiān)測米托坦引起的不良反應(yīng)（表7），并對其進(jìn)行適當(dāng)治療（表8）。為了增加米托坦的耐受性，我們建議在嚴(yán)重毒性副作用發(fā)生前即開始支持療法。

R.9.4. We recommend regular monitoring of mitotane-induced adverse effects and to treat them appropriately. To increase tolerability of mitotane, we suggest starting supportive therapy ideally before severe toxicity occurs.

表8 米托坦治療期間的監(jiān)測

理由：

除腎上腺皮質(zhì)功能不全外（見R.9.3），米托坦治療還伴有多種潛在不良事件（表2）。因此，定期評估患者是重要的（例如，前6個(gè)月每3-4周一次，此后每6-12周一次）。

胃腸道不良反應(yīng)很常見，特別是在治療的最初幾個(gè)月。支持療法應(yīng)根據(jù)需要，包括止吐藥和止瀉藥。一些中心甚至在開始米托坦治療時(shí)即開始支持治療。然而，必須意識到惡心也可能是腎上腺皮質(zhì)功能不全的標(biāo)志，這需要鑒別和適當(dāng)?shù)奶厥庵委煛Ｈ欢?，?yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，盡管進(jìn)行了給藥方案的優(yōu)化，影響達(dá)到適當(dāng)米托坦血漿濃度的關(guān)鍵因素是患者的耐受性，因此應(yīng)該努力針對這一點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。

如果出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）2級（中度）的不良反應(yīng)和/或3級胃腸道不良反應(yīng)（嚴(yán)重但不危及生命），則米托坦劑量應(yīng)減少1-1.5克/天。如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)嚴(yán)重、但沒有危及生命（3級）的不良反應(yīng)或任何相關(guān)的4級毒性（危及生命）、和/或肝酶增加>基線的5倍（GGT除外），應(yīng)中斷治療，直至癥狀顯著改善后，以中斷前最后劑量的50-75％重新開始治療。

建議評估甲狀腺激素狀態(tài)（TSH、FT4，每3個(gè)月一次），因?yàn)槊淄刑箍赡軙?huì)誘發(fā)類似于中樞性甲狀腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)，可能是通過直接影響垂體或誘導(dǎo)甲狀腺激素代謝。對于這些患者，可考慮用左旋甲狀腺素替代治療。

對于有性腺功能減退癥狀的男性，有必要對睪酮和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平進(jìn)行評估，因?yàn)樾韵俟δ軠p退很常見。米托坦誘導(dǎo)的SHBG增加可能使睪酮結(jié)果的解釋復(fù)雜化。在睪酮水平低和性腺機(jī)能減退癥狀的患者中可考慮補(bǔ)充睪酮，但抑制5-α還原酶（的作用）可能會(huì)阻止睪酮的完全活性。

卵巢類固醇合成受影響較小，但育齡婦女用米托坦治療可能會(huì)形成多個(gè)、有時(shí)是巨大的卵巢囊腫，有時(shí)伴疼痛，有時(shí)需要治療。

在米托坦治療期間，膽固醇水平增加很常見。高膽固醇血癥可以使用非經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物（例如瑞舒伐他汀或普伐他?。┲委?。然而，HDL膽固醇通常也顯著升高，這一點(diǎn)也應(yīng)納入考慮。因此，他汀類藥物治療可能僅對特定的患者有益（例如在輔助治療中具有良好的預(yù)后，LDL膽固醇升高和具有額外高心血管危險(xiǎn)因素）。因此，關(guān)于任何降脂治療應(yīng)根據(jù)可能的獲益進(jìn)行個(gè)體化決策。

不應(yīng)忽視治療的心理和社會(huì)方面，即可能需要專業(yè)咨詢?？梢酝ㄟ^基于治療開始時(shí)的毒性評估問卷調(diào)查、以及每3個(gè)月重復(fù)評估，對患者的健康進(jìn)行隨訪。

R.9.5  我們推薦了解米托坦的顯著藥物相互作用（例如，CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)作用）。應(yīng)檢查所有伴隨用藥的CYP3A4相互作用，并在必要時(shí)替換藥物。應(yīng)建議其他診治人員在未經(jīng)咨詢的情況下，不要開展其他藥物治療。

R.9.5. We recommend being aware of significant drug interactions of mitotane (e.g. due to strong induction of CYP3A4). All concomitant medication should be checked for CYP3A4 interactions and substituted for an alternative if necessary and available. Other care providers should be advised not to initiate other drug therapies without consultation.

理由：

Kroiss等人提供了與米托坦相關(guān)藥物相互作用的全面（但并非詳盡）總結(jié)，見附錄7。