腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。
對于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療，其實(shí)早在十年前國外已經(jīng)開展了臨床研究。今天邱醫(yī)生帶大家看一下對于十年前“第一個吃螃蟹的人”即免疫治療的人，現(xiàn)狀如何？邱醫(yī)生分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗(yàn)談起。
2006年，全球第一個PD-1單抗的臨床試驗(yàn)確定了nivolumab（O藥）在人體的安全性及有效性，2008年開始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實(shí)了nivolumab在惡性黑色素瘤、腎透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤作用。
CA209-003研究是一個多中心的I期，劑量遞增的擴(kuò)展隊列研究，旨在評估nivolumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腎透明細(xì)胞癌（RCC），惡性黑色素瘤的療效和安全性。
入組患者接受
nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次，每8周為一個治療周期，直至患者出現(xiàn)進(jìn)行性疾病或不可耐受的毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時間為96周。納入分析的270例患者中，
黑色素瘤患者107例（39.6％），
RCC患者34例（12.6％），
NSCLC患者129例（47.8％）。
結(jié)果整體生存曲線顯示生存時間如下：
3年生存時間：
總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），
總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），
總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），
5年生存時間：
總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），
總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）
總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。
影響長期生存的因素
在包括所有患者的多變量分析中，基線存在肝臟（OR，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR，0.31; 95％CI，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨(dú)立相關(guān)。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR，0.53; 95％CI，0.40-0.71）。
不良事件(AEs)
與沒有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比，出現(xiàn)任何級別或3級及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長。
KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標(biāo)簽、多隊列研究。
評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥。
其中包括了550例晚期非小細(xì)胞肺癌患者：其中初治患者101例，經(jīng)治患者449例。
所有患者接受
帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療，近年來該方案改為單劑量200mg q21。結(jié)果顯示：
中位隨訪60.6個月時，18%的患者(100例)仍生存。
未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%。
PD-L1表達(dá)水平較高提示生存時間更長。
在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達(dá)<50%者中則為15.7%。
經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時，5年生存率為25%，PD-L1表達(dá)1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達(dá)<1%者中僅為3.5%。
不良事件
帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。
接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）；
3 - 5級TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）；
17%（n=92）的患者報告了免疫相關(guān)不良事件；
其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。
我們重新認(rèn)識一下這兩個臨床試驗(yàn)帶我們的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：
試想一下，如果當(dāng)時一個肺癌晚期病人，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗(yàn)選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗(yàn)。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒有選擇免疫治療人的3倍。“第一個吃螃蟹的人”即免疫治療的人，他實(shí)現(xiàn)了生存期的明顯延長。
免疫治療經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。比如：什么樣的患者合適免疫治療？
來自國際及國內(nèi)指南觀點(diǎn)（ESMO/ASCO/NCCN）
肺癌
小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。
非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑。
乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。
胃癌 無論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽性，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌。PD-L1表達(dá)為陽性，K藥（keytruda）用于三線胃癌。
肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。
結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。
經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）和nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。
黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。
（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后在選擇三線治療）。
對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：PD-L1表達(dá)高，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好；
腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤，也就是所謂的TIL高；
微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;
POLE / POLD1突變；
患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等；
nivolumab（納武單抗，Opdivo）建議零售價定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量。以50kg的患者為例，每兩周靜脈注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每個月的用藥費(fèi)用約為2.7萬元。
Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）建議零售價定為100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費(fèi)用約為1.8萬元。
特瑞普利單抗 零售價定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例，1月用藥平均費(fèi)用約為1萬元。
信迪利單抗 零售價定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣，1月用藥平均費(fèi)用約為1.5萬元。
卡瑞利珠單抗用法用量 200mg q2w，零售價定為19800元/200mg，1月用藥平均費(fèi)用1萬元。
因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PDL1三個月可以通過常規(guī)的CT、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效繼續(xù)使用，無效需要停藥。
有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認(rèn)為無效，立刻停止使用。
對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”。所謂假性進(jìn)展（在開始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤有關(guān)。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%。
“假性進(jìn)展”的表現(xiàn)雖然目前沒有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)：
患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進(jìn)展”。
使用PETCT作為評價標(biāo)準(zhǔn)，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進(jìn)展”。
可以對比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進(jìn)展”。
通過對比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進(jìn)展。
最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”。
有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥。
腫瘤超進(jìn)展的定義
免疫治療中腫瘤進(jìn)展時間小于兩個月，
腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長超過50%，
免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。
對于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展。
免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫為irAE）。
大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。
常見的不良反應(yīng)包括：
皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。
分為四級，分別采用不同的治療方式。
1級不良事件，對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；
2級不良事件，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；
3級不良事件，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹(jǐn)慎；
4級不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。
