眾所周知，腫瘤的產生是機體自身免疫系統(tǒng)故障而發(fā)生的組織增生，當機體組織細胞發(fā)生“不可控”增生后，就會形成我們所說的惡性腫瘤。

機體的免疫系統(tǒng)不僅可以攻擊和消除細菌和其它外來異物，而且還有癌細胞。人體內的細胞日夜不停地進行新陳代謝，每天都會產生少數癌細胞。在正常情況下，機體免疫系統(tǒng)隨時都在監(jiān)視和及時消滅這些異常細胞，這在醫(yī)學上稱為“免疫監(jiān)視功能”。

人體的免疫力主要依靠白細胞。白細胞又包括T細胞、B細胞和NK細胞，這些細胞對人體自身癌細胞都有殺滅作用；當發(fā)現癌細胞后，T細胞首先主動出擊，與癌細胞接觸并牢牢地將其粘住，利用特殊酶類使癌細胞膜的通透性改變，促進癌細胞內部的鉀離子大量流出，進而使得癌細胞失去滲透平衡，很快死亡。通過細胞免疫和體液免疫的協同作用，機體會及時清除體內產生的癌細胞，保持機體的健康。

本文推出了癌癥探秘研究系列之：免疫系統(tǒng)與癌癥，與各位一同學習！

【1】Nature：癌細胞與免疫系統(tǒng)玩躲貓貓游戲

doi：10.1038/nature18945

作為一個快速發(fā)展的領域，癌癥免疫療法旨在開發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術。有多種可能的原因能夠阻止T細胞識別癌細胞。首先，T細胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥中開展測試。其次，在一些病人體內，免疫系統(tǒng)可能并不會在第一時間將癌細胞作為異常細胞加以識別。

當免疫系統(tǒng)攻擊癌癥時，腫瘤進行自我修飾（包括DNA修飾）從而逃避免疫反應。腫瘤細胞在進行DNA修飾后會產生新抗原（neoantigen）。識別新抗原很可能是人們在臨床上開發(fā)T細胞檢查點阻斷和過繼性T細胞療法等癌癥免疫療法的主要驅動力。因此，選擇性地增強T細胞對新抗原識別能力的策略當前正在持續(xù)開發(fā)中。

在一項新的研究中，來自荷蘭萊頓大學醫(yī)學中心、荷蘭癌癥研究所和丹麥赫勒福醫(yī)院（Herlev Hospital）的研究人員發(fā)現為了躲避免疫系統(tǒng)發(fā)起的免疫反應，新形成的腫瘤細胞很少含有或甚至沒有免疫系統(tǒng)能夠識別的新抗原。

【2】Nat Cell Biol：改造“腐化”免疫細胞為免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤發(fā)送信號

doi：10.1038/ncb3371

在癌癥治療過程中一個主要障礙在于腫瘤能夠'策反'身體的免疫細胞，讓它們?yōu)榘┘毎苫?。來自EPFL的研究人員最近發(fā)現了一種重新召回'腐化'免疫細胞的新方法，使其變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)攻擊腫瘤的信號，甚至可以阻止癌癥轉移。

巨噬細胞是保護宿主防止病原體入侵的重要免疫細胞類型。但是在癌癥病人體內，巨噬細胞能夠被腫瘤'劫持'，幫助維持腫瘤惡性生長和傳播，這也是腫瘤免疫治療所面臨的一個重要問題。EPFL的科學家們發(fā)現了一種分子開關能夠重新將被'劫持'的巨噬細胞變成刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤阻止癌癥傳播的免疫衛(wèi)士。相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊Nature Cell Biology上。

【3】ASCO2016：藥物Atezolizumab重新訓練免疫系統(tǒng)高效地抵抗晚期膀胱癌

新聞閱讀：New drug 'retrains' immune system to fight aggressive bladder cancer

根據2016年6月5日在美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年度會議上發(fā)布的一項國際臨床試驗的結果，一種利用免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的新藥高度有效地抵抗晚期膀胱癌。

作為這些最新研究發(fā)現的一部分，在119名接受實驗性試藥物atezolizumab注射的患者當中，有28人（占24%）的腫瘤萎縮了30%以上，而且阻止新的腫瘤生長。所有的這些病人接受這種藥物注射作為他們對這種疾病的首次治療。作為一類被稱作檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）的藥物中的一員，atezolizumab（商標名為Tecentriq）是上個月被美國FDA批準銷售的。

美國紐約大學朗格尼醫(yī)學中心助理教授Arjun Balar博士說，“我們的新研究結果表明atezolizumab代表著膀胱癌治療取得重大進展。”

【4】JCI Insight：調節(jié)機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥 新型癌癥疫苗或有望被開發(fā)

doi：10.1172/jci.insight.87102

近日，一項發(fā)表于國際雜志Journal of Clinical Investigation的研究論文中，來自澳洲莫納斯大學和昆士蘭大學的研究人員開發(fā)了一種新方法，該方法可以調節(jié)機體免疫系統(tǒng)來抵御疾病，該研究或為后期開發(fā)癌癥疫苗及其它疾病的新型療法提供思路。

文章中，研究者主要對樹突細胞進行研究，樹突細胞是免疫系統(tǒng)中的一種崗哨細胞，其可以識別死亡及損傷的機體細胞，比如癌變或者感染性細胞等，同時樹突細胞還可以作為一種抵御疾病的潛在武器。研究人員希望可以通過誘導樹突細胞識別外來入侵者，從而激活機體免疫系統(tǒng)。

樹突細胞作為機體免疫系統(tǒng)的第一道防線，其可以提醒免疫系統(tǒng)對外來物，比如病毒、細菌以及腫瘤細胞或損傷細胞產生反應；同樣樹突細胞還可以作為抗原提呈細胞，有效吞食機體的損傷細胞，隨后呈遞給其它免疫細胞，最終產生一系列免疫反應。

【5】Cell：揭示轉移性癌細胞逃避免疫系統(tǒng)檢測機制

doi：10.1016/j.cell.2016.02.025

即便在成功治療后，癌癥有時能夠在幾年后復發(fā)和擴散到不同的器官中。這一過程被稱作潛伏性轉移（latent metastasis）。在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering， MSK）癌癥中心的研究人員闡明了癌細胞如何躲藏起來并且仍然不被我們的免疫系統(tǒng)檢測出來，從而提供一種大有希望的新途徑來開發(fā)療法。

考慮一下這種情形：一個男人接受外科手術摘除他腎臟中的腫瘤，并且在他的體內檢測不到癌癥的存在，這個男人在29年內未發(fā)生癌癥復發(fā)，但是在毫無任何預兆的情形下，癌癥在他體內的其他地方復發(fā)了。這是一個真實的案例。

盡管30年的時間間隔比較罕見，但是在初次成功治療后的癌癥復發(fā)是非常常見的。大約25%的HER2陽性乳腺癌女性患者在接受外科手術和化療后經歷癌癥復發(fā)。對肺癌患者而言，情況更加糟糕---這一數字是50%。

【6】JNCI：發(fā)現血管瘤逃避免疫系統(tǒng)追殺新機制

DOI：10.1093/jnci/djv209

近些年來，很多研究者提出，可以嘗試通過增強自身免疫能力來殺死癌細胞，從而比化療等治療方法更加安全。也有了很多基于免疫的抗腫瘤療法進入臨床研究。但是，似乎有很多患者對于這些治療方法并不敏感，尤其是對于惡性黑色素瘤這樣的腫瘤，基于免疫的抗腫瘤療法更是鮮有效果。為什么這些基于免疫抗癌療法對消滅腫瘤基本沒有效果還沒有太多理論研究。

來自瑞典卡羅林斯卡學院研究人員們首次證明了，血管瘤能夠創(chuàng)造出一個獨特的微環(huán)境，能夠保護腫瘤中的細胞遠離免疫細胞的追蹤和屠殺。他們的研究成果發(fā)表在最新一期的《Journal of the National Cancer Institute》上。微細血管外膜細胞作為血管瘤中的一部分，其起源、分化、功能等都不太清晰，而且這些微細血管外膜細胞是如何與其他腫瘤細胞相互作用的也缺乏相關研究。來自瑞典的這個課題組指出，血管瘤中的微細血管外膜細胞能夠操縱腫瘤微環(huán)境，使得腫瘤中的細胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。

【7】Cancer research：好心辦壞事——免疫系統(tǒng)如何促進癌癥復發(fā)？

doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3587

近日，發(fā)表在國際學術期刊cancer research上的一項最新研究進展指出，給病人服用一種免疫抑制藥物，阻斷部分免疫系統(tǒng)功能，防止其功能過度或可幫助一些病人預防癌癥復發(fā)。

來自英國的研究人員發(fā)現化療藥物的癌癥殺傷作用能夠促使白細胞聚集在被藥物殺傷的腫瘤的血管周圍，觸發(fā)創(chuàng)傷愈合。這些細胞就是M2型巨噬細胞，它們本身能夠修復組織損傷，建立新的血管，而這一過程恰恰可以幫助受到化療藥物殺傷的腫瘤重新生長，導致癌癥復發(fā)。

研究人員指出，科學家們已經知道免疫系統(tǒng)對組織損傷產生應答的時候，機體的自愈能力有時會使事情適得其反，這項研究就充分表明利用化療藥物治療腫瘤可能會激活這一部分免疫系統(tǒng)，幫助腫瘤在受到重創(chuàng)之后重新復發(fā)。

【8】Cancer research：兒童體內癌細胞如何“拖垮”免疫系統(tǒng)？

doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3443

近日，來自英國的科學家在兒童神經母細胞瘤細胞中發(fā)現一種能夠破壞機體免疫細胞關鍵能量來源的分子，由于這種分子的作用，機體免疫系統(tǒng)在對抗癌細胞的過程中逐漸被'拖垮'，這項最新研究發(fā)表在國際學術期刊cancer research上。

兒童神經母細胞瘤是一種罕見的兒童癌癥，能夠影響患病兒童的神經細胞。在英國每年有大約90名病人被診斷出患有神經母細胞瘤，大部分都是年齡小于5歲的兒童。找到治療神經母細胞瘤的方法對于挽救患病兒童生命具有重要意義。

在這項研究中，科學家們發(fā)現兒童神經母細胞瘤細胞能夠合成一種分子，破壞精氨酸，而精氨酸是蛋白質合成的重要原材料同時也是免疫細胞的一種關鍵能量來源。癌細胞合成的這種分子是一種精氨酸酶，這種酶能夠使腫瘤周圍區(qū)域的精氨酸水平發(fā)生顯著下降，一旦機體免疫細胞靠近腫瘤細胞，能量缺乏會使它們變得'乏力'和低效。

【9】PLoS Comput Biol：你和腫瘤，免疫系統(tǒng)選擇誰？

doi：10.1371/journal.pcbi.1004181

我們總會認為機體的免疫系統(tǒng)會時刻保護我們，但當其開始攻擊我們的時候會發(fā)生些什么呢？在癌癥形成早期階段，免疫系統(tǒng)會被迫做出重大決定，其要么激活并且抑制腫瘤生長來幫助機體抵御疾病，要么變得失調，來幫助腫瘤生長以及使得療法無法殺滅腫瘤，在個體意識到機體“有問題”之前，這個臨界點就會發(fā)生，而此時醫(yī)生們并不能直接觀察到疾病發(fā)生的決定性階段。

來自美國西北大學的研究者Joshua Leonard教授指出，我們認為當免疫細胞進入到腫瘤位點后，其就會利用“拋硬幣”的方式來決定其該走向哪條路，隨后免疫細胞就會選擇保護機體的路徑或促癌發(fā)生的路徑，但我們不知道的是什么樣的機會性要素會影響機體免疫系統(tǒng)來決定腫瘤的存活或被抑制。

相關研究發(fā)表于國際雜志PLoS Computational Biology上，文章中，研究者開發(fā)了一種計算機模型，其可以幫助檢測機體中存在的轉移性腫瘤如何與免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用，而更好地理解機體敏感性的早期階段對于指導開發(fā)療法來克服免疫失調以及改善患者預后結果非常關鍵。

【10】JBC：硒化合物可增強免疫系統(tǒng)抗癌癥

doi：10.1074/jbc.M114.591537

癌癥如黑色素瘤，前列腺癌和某些類型的白血病通過過度激活天然免疫系統(tǒng)來削弱身體。現在哥本哈根大學的研究人員已經證實，天然存在的如大蒜，西蘭花中的硒化合物會減慢免疫的過度反應。從長遠來看，這可能會提高癌癥治療。該研究結果已發(fā)表在Journal of Biological Chemistry雜志上。

免疫系統(tǒng)主要目的是去除身體不正常的物質。因此，發(fā)生變化的細胞例如癌癥細胞的前體細胞，通常被免疫系統(tǒng)識別清除。不幸的是，不同的癌癥細胞中含有阻斷免疫系統(tǒng)識別它們的機制，使癌癥繼續(xù)發(fā)展。

某些癌細胞過度表達液體形式的免疫刺激分子，過度刺激對免疫系統(tǒng)有負面影響?？梢哉f，刺激分子過度激活免疫系統(tǒng)，并導致免疫系統(tǒng)崩潰。研究人員一直有興趣阻斷這種機制。現在，我們已經表明，某些硒化合物有效地阻斷在癌癥如惡性黑色素瘤，前列腺癌和某些類型的白血病中起重要作用的特殊免疫分子。

【11】NEJM：免疫系統(tǒng)如何識別癌癥

doi：10.1056/NEJMoa1406498

近日，一項發(fā)表于國際雜志New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自英國癌癥研究中心的研究人員在癌細胞表面鑒別出了一種新型分子，其可以使得機體免疫系統(tǒng)對癌細胞進行識別并且破壞，該研究或為開發(fā)新一代有效的免疫療法來治療癌癥患者提供一定的思路。

研究者Sergio Quezada博士表示，我們對當前免疫療法有反應的癌細胞進行了研究，在癌細胞表面尋找特殊的癌癥標記，最終我們發(fā)現了一種分子序列，其或許可以幫助我們開發(fā)新一代治療癌癥的療法。文章中研究者對64位利用易普利姆瑪（Ipilimumab）進行治療的黑色素瘤患者進行研究，分析患者機體的癌癥DNA信息，這些患者中有一半都對藥物易普利姆瑪有反應，易普利姆瑪可以通過開啟機體免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞進而發(fā)揮作用，但是僅能很少一部分病人能夠有效治療。

【12】Sci Transl Med：基因修飾T細胞幫助免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤

doi：10.1126/scitranslmed.3010162

基因修飾T細胞因可幫助人體免疫系統(tǒng)識別并攻擊腫瘤，為此被稱為腫瘤治療的'第五支柱'。

上述治療方法已經在血癌，如白血病中顯示出治療功效。在某些腫瘤類型如間皮瘤治療過程中，當這些“修修補補”的T細胞被再注入到患者血液中時，患者腫瘤會很好抵抗T細胞攻擊。

研究人員試圖直接向腫瘤區(qū)域提供基因修飾后的T細胞，并發(fā)現這些T細胞不僅攻擊了癌細胞，同時成功阻斷了癌癥再次發(fā)生。他們的研究結果發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上。

該研究主要使用人源T細胞和小鼠腫瘤，其研究結果有助于加快開展1期臨床試驗。研究人員嘗試了兩種靜脈注射，將重新裝備（基因修飾）的T細胞注射入間皮瘤小鼠胸膜腔。奇怪的是，當基因修飾的T細胞到達腫瘤部位，它們能“看到”敵人（癌細胞），激活自己的同時也激活其他T細胞。