今日《自然》揭示長壽關(guān)鍵，延緩衰老在于“休息”？

羅宋湯的味道 2019-10-17

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▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報道

老話說，生命在于運動。今天，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表的一項新研究卻告訴我們，長壽在于REST（休息）……

來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Bruce Yankner教授及其合作者，基于在模式生物和人類身上所做的各種研究，揭示了神經(jīng)活動與衰老之間的意外聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)，大腦整體神經(jīng)興奮性對動物壽命有決定性的影響，而一種名為REST的蛋白是其中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素。

《自然》對文章做出的評述說，這一發(fā)現(xiàn)“或許有助于研究人員尋找延緩人類衰老的新方法”。

Bruce Yankner教授的研究組致力于理解衰老、尤其是大腦老化的分子基礎(chǔ)（圖片來源：哈佛醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)）

先來認識一下REST蛋白。它的全稱是抑制元素-1-沉默轉(zhuǎn)錄因子，顧名思義，這種蛋白可以抑制某些基因的表達。在神經(jīng)細胞中，受REST蛋白調(diào)控的基因包括一些與神經(jīng)元興奮性、突觸（神經(jīng)元之間的連接結(jié)構(gòu)）功能有關(guān)的基因。所以，REST活性增加時，可以起到防止神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過度興奮的作用。

Yankner教授過去的研究就注意到這一轉(zhuǎn)錄因子可能在調(diào)節(jié)大腦衰老方面發(fā)揮作用。在健康老年人腦中，REST蛋白會被誘導(dǎo)，變得活躍起來；而在諸如阿爾茨海默病等神經(jīng)退化的老年人腦中，神經(jīng)細胞喪失REST蛋白。

REST在正常老化大腦的神經(jīng)元中被誘導(dǎo)表達（圖片來源：參考資料[4]）

此次研究中，科學(xué)家們在分析老人的大腦樣本時，按照去世年齡分了組，比較各組之間基因表達的差別。這些老人生前都沒有認知缺陷，但有意思的是，85歲以上的長壽組中，那些與神經(jīng)興奮和突觸功能相關(guān)的基因被下調(diào)，表達量相對較低。

另一個現(xiàn)象是，相比只有七八十歲的老人，百歲老人的大腦前額葉皮層中，細胞核內(nèi)的REST蛋白水平更高。這些結(jié)果提示，抑制神經(jīng)活動的興奮性或許與長壽有聯(lián)系。

認知正常的長壽老人，大腦皮層中與神經(jīng)興奮性和突觸功能有關(guān)的基因表達下調(diào)（圖片來源：參考資料[1]）

那么問題來了，這種聯(lián)系僅僅是伴隨著變老過程發(fā)生的呢，還是存在因果關(guān)系？換句話說，可以證明神經(jīng)興奮水平影響壽命嗎？

為了做出直接回答，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而在一種實驗動物上開展實驗、尋找證據(jù)。線蟲（Caenorhabditis elegans）由于神經(jīng)環(huán)路簡單清晰、生命周期短等優(yōu)點，是目前研究衰老常用的一種模式生物。

老中青線蟲，衰老的線蟲（最右）運動能力降低（視頻來源：J. Durieux, Dillin Lab）

研究人員用藥物和遺傳操縱手段干預(yù)線蟲的神經(jīng)活動，無論是降低它們整體的神經(jīng)興奮性還是減少突觸的信號傳遞，線蟲的壽命都得到了延長！相反，增強神經(jīng)活動，會縮短線蟲的壽命。

線蟲的基因組中，也有基因編碼對應(yīng)于人類REST的蛋白，SPR-3和SPR-4。當研究者人為增加或減少這組轉(zhuǎn)錄因子的水平，可以調(diào)節(jié)線蟲的神經(jīng)興奮/抑制模式，同樣還會影響線蟲的壽命。

降低神經(jīng)興奮性，線蟲的壽命延長（圖片來源：參考資料[1]）

對受調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)做進一步分析時，這項研究揭示出了一個有趣的機制?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)活動對壽命的影響和一條重要的代謝信號通路有關(guān)：胰島素/胰島素生長因子1（IGF1）信號。這是已知的第一條影響壽命的信號通路。

低胰島素/IGF1信號可以顯著延長壽命，正是在線蟲身上首次得到闡述，此后又在許多其他物種上獲得證實。而Yankner教授的這項研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元表達的SPR-3/4是其中的關(guān)鍵。如果缺少這組蛋白，動物恢復(fù)較高的神經(jīng)興奮性，那么低胰島素/IGF1信號帶來的長壽好處就會大打折扣。

類似的結(jié)果在哺乳動物小鼠身上也得到了驗證：神經(jīng)元內(nèi)的REST蛋白與神經(jīng)活動會調(diào)節(jié)代謝信號通路中的關(guān)鍵分子。