甲狀腺功能障礙發(fā)生率高嗎？

免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退），其發(fā)生率存在很大差異，從3.1%到50%不等。之所以存在這么大的差異，一方面與藥物類型，給藥劑量，甲狀腺功能監(jiān)測(cè)類型及記錄的準(zhǔn)確性密切相關(guān)。另外，甲狀腺功能障礙的發(fā)生率也與研究設(shè)計(jì)是否嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，因?yàn)檫@些研究的設(shè)計(jì)初衷并不是為了評(píng)估甲狀腺功能障礙的發(fā)生率。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑單用時(shí)，甲狀腺功能障礙的發(fā)生率相對(duì)較低，約3.1% - 25%；免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)（如伊匹單抗+納武利尤單抗），其發(fā)生率較高，幾乎是單用的兩倍，約12.2% - 50%，平均約為20%。

與CTLA-4抑制劑和PD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑治療導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較高。PD-1/L1抑制劑的甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)之所以要高于CTLA-4抑制劑，研究人員認(rèn)為這可能與PD-1/L1在正常甲狀腺組織中的強(qiáng)表達(dá)有關(guān)，使其容易受到細(xì)胞毒性T細(xì)胞的攻擊，而CTLA-4在甲狀腺組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞中為弱表達(dá)。

甲狀腺功能障礙什么時(shí)候發(fā)生？

甲狀腺功能障礙一般在第2療程到第4療程之間發(fā)生（詳見(jiàn)表1），但也有報(bào)道在開(kāi)始治療3年后發(fā)生。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)，甲狀腺功能障礙常在第1療程即發(fā)生。

表1.不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的甲狀腺功能障礙中位發(fā)生時(shí)間（月）

甲狀腺功能障礙有哪些癥狀？

由免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的甲狀腺功能障礙，臨床表現(xiàn)不同。

 甲狀腺功能亢進(jìn) 

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的甲狀腺功能障礙的典型表現(xiàn)是無(wú)癥狀甲狀腺炎。這種甲狀腺炎始于甲狀腺囊泡破壞（會(huì)釋放甲狀腺激素和甲狀腺球蛋白進(jìn)入血液）后導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。

甲狀腺毒癥可能無(wú)臨床癥狀或臨床表現(xiàn)較輕很難被注意到，或可能引起心悸、心動(dòng)過(guò)速、怕熱、體重減輕、易激惹、睡眠障礙或乏力。

需要注意的是，據(jù)報(bào)道，在開(kāi)始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前，甲狀腺功能減退的患者也會(huì)出現(xiàn)甲狀腺毒癥。

 甲狀腺風(fēng)暴 

真正的甲狀腺風(fēng)暴（甲狀腺危象）鮮見(jiàn)介紹，多與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用有關(guān)。

 甲狀腺功能減退 

在甲狀腺毒癥階段，甲狀腺功能可恢復(fù)正?；蜣D(zhuǎn)變成甲狀腺功能減退，而這一轉(zhuǎn)變過(guò)程有時(shí)并不可逆。

如何應(yīng)對(duì)甲狀腺功能障礙？

 患者教育 

免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙，癥狀和體征通常很隱匿，且對(duì)其發(fā)生尚無(wú)明確的預(yù)測(cè)因素。因此，為了及時(shí)察覺(jué)甲狀腺功能障礙的發(fā)生，教育患者做到以下兩點(diǎn)十分重要：能夠識(shí)別甲狀腺功能減退/甲狀腺毒癥的癥狀，并在腫瘤隨訪治療期間將癥狀常規(guī)提供給醫(yī)生。

 定期監(jiān)測(cè) 

此外，鑒于甲狀腺功能障礙在腫瘤免疫治療的早期即可發(fā)生、癥狀較少且不明顯，基于法國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的推薦，我們建議應(yīng)監(jiān)測(cè)TSH/游離T4水平：在開(kāi)始免疫治療前檢測(cè)、在治療開(kāi)始后的前6個(gè)月內(nèi)每3 - 4周檢測(cè)一次（游離T4一般先于TSH 3 - 6周出現(xiàn)變化）；之后，每2 - 3個(gè)月測(cè)量一次，且可只檢測(cè)TSH水平。

不推薦在免疫治療前篩查抗甲狀腺的自身抗體[TPO-Ab，Tg-Ab（抗甲狀腺球蛋白抗），TRAb]。

注：在甲狀腺毒癥期間，促甲狀腺激素（TSH）較低且游離甲狀腺素（T4）升高（亞臨床甲亢時(shí)游離T4值正常），在這一階段，抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）一般為陰性。

在甲狀腺功能減退期間，TSH升高且游離T4較低（亞臨床甲減時(shí)游離T4值正常）。如果TSH輕度升高，在5 - 10 mIU/L之間，則需要測(cè)量抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab），以輔助診斷。

 咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生 

既往甲狀腺疾病史并不是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的禁忌癥，不過(guò)，計(jì)劃進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療且合并甲狀腺功能減退的患者，可能需要調(diào)整替代治療，這需要咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生的意見(jiàn)。

腫瘤免疫治療引起的甲狀腺功能障礙，通常并不嚴(yán)重（多為1級(jí)或2級(jí)），不影響免疫治療的繼續(xù)進(jìn)行。

 普萘洛爾 

在甲狀腺毒癥期間，可進(jìn)行對(duì)癥治療，以控制甲狀腺機(jī)能性心臟病癥狀和震顫。在不存在禁忌癥的情況下，可使用低劑量、非選擇性β受體阻滯劑，如普萘洛爾。

 考來(lái)烯胺 

嚴(yán)重的甲狀腺毒癥，還可加用考來(lái)烯胺（消膽胺），考來(lái)烯胺在肝腸循環(huán)中對(duì)甲狀腺激素有螯合作用。

 糖皮質(zhì)激素 

根據(jù)目前的文獻(xiàn)資料，除Graves眼?。ㄓ址Q甲狀腺相關(guān)性免疫眼眶病、浸潤(rùn)性突眼、Graves眶病）外，不建議使用糖皮質(zhì)激素。

抗甲狀腺藥物 

只有Graves?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）和毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，或在監(jiān)測(cè)期間檢查到孤立性毒性結(jié)節(jié)時(shí)，才可給予抗甲狀腺藥物治療。

 左甲狀腺素 

因在出現(xiàn)甲狀腺毒癥數(shù)周內(nèi)，有發(fā)展為甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，故在此期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)TSH和游離T4。甲亢緩解之后，可有/無(wú)甲狀腺功能減退。

在甲狀腺功能減退時(shí)期，已停止β受體阻滯劑治療，可開(kāi)始使用左甲狀腺素進(jìn)行支持治療。只有TSH高于10 mIU/L、或TSH 在5 - 10 mIU/L之間但有癥狀、或TPO-Ab升高的患者，才可給予左甲狀腺素。

對(duì)TSH在5 - 10 mIU/L之間但無(wú)癥狀表現(xiàn)的患者，可每2-4周再次檢測(cè)TSH和游離T4，以避免治療暫時(shí)性甲狀腺機(jī)能減退，同時(shí)也不要忽視可能需要進(jìn)一步激素替代治療的甲狀腺功能減退惡化。

通常情況下，左甲狀腺素以1 - 1.6 μg/kg/天為起始劑量，老年人以及心血管合并癥患者起始劑量較低（25 - 50 μg/天），并以12.5μg/天的幅度逐漸增加劑量。

小結(jié)