ICPi 是一類治療腫瘤的新型靶向藥物，用于不同種類的癌癥。近年來 ICPi 的廣泛使用提高了許多實(shí)體瘤的治療和預(yù)后。目前已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療不同實(shí)體腫瘤的 ICPi 藥物有 7 個(gè)：3 個(gè)是程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）抑制劑：納武利尤單抗（Nivolumab)、帕博利珠單抗（Pembrolizumab) 和 Cemiplimab；3 個(gè)是程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑：阿替利珠單抗（Atezolizumab）、阿維單抗（Avelumab）和度伐利尤單抗（Durvalumab）；1 個(gè)是細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白質(zhì) 4（CTLA-4）抑制劑，伊匹單抗（Ipilimumab)。表 1 總結(jié)了 ICPi 以及它們的適應(yīng)癥。  

表 1  FDA 已批準(zhǔn)用于治療不同實(shí)體腫瘤的 ICPi 及適應(yīng)癥

ICPi 藥物屬于單克隆抗體，其作用機(jī)理是阻斷 T 細(xì)胞表面的能引起免疫耐受的免疫檢查點(diǎn)，增強(qiáng) T 細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力（如下圖 1、2）。

圖 1  CTLA-4 通路：（A）腫瘤相關(guān)抗原激活 T 細(xì)胞需要 2 個(gè)信號(hào)。第一個(gè)信號(hào)是在抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的主要組織相容性復(fù)合物（MHC）識(shí)別了 T 細(xì)胞表面的 T 細(xì)胞受體（TCR）。第二個(gè)信號(hào)是 APC 細(xì)胞上的 CD80/86（也叫 B7）結(jié)合了 T 細(xì)胞上的 CD28 受體。這將激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。（B）CTLA-4（細(xì)胞毒性 T-淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4）是 CD28 的同源體，是 T 細(xì)胞上的一個(gè)檢查點(diǎn)，通過與 CD28 競爭配體 CD80/86 來限制激活 T 細(xì)胞的增殖反應(yīng)。此抑制將中斷第二個(gè)信號(hào)。（C）針對(duì) CTLA-4 的單克隆抗體將封閉 CTLA-4，并將恢復(fù) T 細(xì)胞的激活和增殖。

圖 2 PD-1 和 PD-L1 通路：（A）PD-1 是 T 細(xì)胞表面的一個(gè)檢查點(diǎn)。當(dāng) PD-1 與它的配體（存在于 APC 和癌細(xì)胞上 PD-L1/2）結(jié)合時(shí)，這將導(dǎo)致 T 細(xì)胞活性被抑制，有利于腫瘤存活。（B）針對(duì) PD-1 或 PDL-1/2 的單克隆抗體將激活對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

ICPi 引起的不良反應(yīng)是由于 ICPi 攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)，誤傷了自身免疫細(xì)胞和組織的結(jié)果。ICPi 常見的不良反應(yīng)有內(nèi)分泌紊亂及其繼發(fā)疾病，受累器官涉及甲狀腺、垂體、胰腺、腎上腺和甲狀旁腺。ICPi 的廣泛使用，使這些藥物的不良反應(yīng)更為常見。甲功障礙是最常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，如果不及時(shí)識(shí)別這些不良反應(yīng)會(huì)影響治療效果，在某些情況下甚至危及生命。

在程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性死亡配體-1 抑制劑（PD-L1）的藥物中最常見的甲功障礙是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。但不同 ICPi 藥物引起的甲功障礙的發(fā)生率也不同。在對(duì)一項(xiàng)包含 37 個(gè)研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn) PD1 抑制劑單藥的甲狀腺毒癥的發(fā)生率估計(jì)為 3.2%，聯(lián)合藥物治療方案的發(fā)生率為 8.0%。在 PD1 抑制劑單藥治療中，甲狀腺毒癥起始發(fā)生的平均時(shí)間大約是 47 天，在聯(lián)合藥物治療方案中，甲狀腺毒癥的起始發(fā)生的平均時(shí)間更短，大約為 21 天。在 PD1 抑制劑單藥治療中甲狀腺功能減退的發(fā)生率為 7%，在聯(lián)合藥物治療方案中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率更高，達(dá)到 13.2%。兩種治療方案中，甲減的起始發(fā)生的平均時(shí)間相差不大，聯(lián)合藥物治療方案組為 63 天，PD1 抑制劑單藥組為 70 天。

ICPi 藥物引起甲功障礙的發(fā)病機(jī)理尚不完全為人所知。推測是由于一種靜息、損傷性的甲狀腺炎，其后續(xù)結(jié)局可以演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退或甲狀腺恢復(fù)正常。ICPi 導(dǎo)致的甲功障礙與甲狀腺抗體之間的聯(lián)系也沒有完全闡明，但在一項(xiàng)對(duì)帕博利珠單抗（Pembrolizumab) 的治療研究中發(fā)現(xiàn)，80% 的甲功障礙患者中 TPOAB 和 TGAB 抗體呈陽性，而在甲狀腺功能正常的患者中只有 8% 是陽性的（P<0.0001）。在一例使用納武利尤單抗（Nivolumab) 和伊匹單抗（Ipilimumab) 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的病人中出現(xiàn)了甲亢，對(duì)其進(jìn)行的甲狀腺炎活檢中發(fā)現(xiàn)了壞死的淋巴細(xì)胞和 CD163 陽性細(xì)胞。對(duì) ICPi 誘發(fā)甲狀腺炎患者的前瞻性隊(duì)列研究的研究表明了甲狀腺內(nèi)的 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程是以 CD8+和 CD4-CD8-的 T 淋巴細(xì)胞為主。

ICPi 引起甲功障礙的臨床表現(xiàn)與一般人群相似，甲狀腺毒癥表現(xiàn)為心動(dòng)過速、體重減輕、疲勞、腹瀉。甲狀腺功能減退，表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、體重增加、疲勞和便秘。  

ICPi 導(dǎo)致的甲功障礙，其診斷是基于 TSH 和 FT4 的水平，它們可以將原發(fā)性與中樞性甲功障礙相區(qū)別。在甲狀腺毒癥的情況下，還需要檢測總 T3。由于癌癥治療中涉及的多因素（類固醇的使用、注射碘對(duì)比和非甲狀腺疾?。┛赡軙?huì)影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，因此應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行解釋。在沒有真正的甲狀腺功能減退的情況下，TSH 升高可能是由于皮質(zhì)醇缺乏造成的。當(dāng)對(duì)甲狀腺毒癥的病因不確定時(shí)，應(yīng)甲狀腺進(jìn)行核素掃描，因?yàn)樗菂^(qū)分甲狀腺高功能狀態(tài)和破壞狀態(tài)的有用方法。對(duì)這種影像學(xué)結(jié)果的解讀應(yīng)當(dāng)小心，尤其是在有碘注射的情況下。有炎性甲狀腺炎的情況下，雖然不建議進(jìn)行多普勒超聲檢查，但其可以幫助鑒別甲狀腺實(shí)質(zhì)組織的低血流狀態(tài)。

由于甲狀腺毒癥通常具有短暫和自限的特點(diǎn)，因此需要密切監(jiān)測這一階段的患者，并在必要時(shí)用 β 阻滯劑進(jìn)行治療。在甲狀腺毒癥癥狀嚴(yán)重時(shí)，皮質(zhì)類固醇是治療亞急性甲狀腺炎的主要藥物。如果確診為 Graves 病，應(yīng)使用抗甲狀腺藥物。對(duì)于甲狀腺功能減退的治療取決于 TSH 升高的程度和臨床癥狀的嚴(yán)重程度。在甲狀腺激素替代治療前，應(yīng)該排除腎上腺功能不足，以避免出現(xiàn)致命性的腎上腺危象。以每天 1-1.6mcg/kg（取決于年齡）劑量的左旋甲狀腺素替代是主流的治療方法。當(dāng) TSH 小于 10 mU/L，應(yīng)根據(jù)個(gè)人情況（取決于癥狀或抗體的存在）確定是否需要進(jìn)行激素替代。當(dāng) TSH 在 5 至 10 mU/L 之間，建議監(jiān)測 TPOAB 以指導(dǎo)確定治療方案。當(dāng) TSH 持續(xù)高于 10 mU/L 或在出現(xiàn)臨床癥狀伴隨 TSH 水平升高時(shí)，是治療的適應(yīng)癥。對(duì)于有嚴(yán)重癥狀或粘液性水腫的患者需要進(jìn)行靜脈注射治療。

ICPi 治療期間如果出現(xiàn)甲功障礙（除非是嚴(yán)重的副反應(yīng)），不需要中斷免疫治療，一旦癥狀好轉(zhuǎn)，可以再次恢復(fù) ICPi 治療。建議從開始治療或患者出現(xiàn)甲功障礙時(shí)，每 4 到 6 周監(jiān)測一次 TSH 和 FT4。關(guān)于 ICPi 引發(fā)的甲功障礙的篩查和監(jiān)測的專家建議總結(jié)在表 2 中?！　?/p>

表 2  ICPi 引發(fā)的甲功障礙的篩查和監(jiān)測的專家建議

目前在腫瘤治療中使用 ICPi 正在增加，未來有繼續(xù)增加的趨勢。ICPi 的不良反應(yīng)對(duì)于包括內(nèi)科、腫瘤、內(nèi)分泌在內(nèi)的醫(yī)務(wù)人員來說都是具有挑戰(zhàn)性和需要應(yīng)對(duì)的問題。

應(yīng)該對(duì) ICPi 引起的甲功障礙給與充分關(guān)注和治療?？梢愿鶕?jù)臨床情況使用適當(dāng)?shù)募谞钕偌に靥娲委煛⒖辜谞钕偎幬镞M(jìn)行治療。由于小樣本和溯源性等的限制，皮質(zhì)類固醇尚未確定做為治療甲狀腺毒癥的藥物，因此不建議對(duì)甲狀腺毒癥的使用高劑量皮質(zhì)類固醇治療。

一些研究表明內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良反應(yīng)（尤其甲功障礙）與癌癥反應(yīng)呈正相關(guān)。但還不清楚為什么有些患者比其他患者更容易出現(xiàn)甲狀腺不良反應(yīng)。也需要更多的調(diào)查和研究來確定這些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和制定相應(yīng)的治療方案。

最后，甲功（包括 TSH、FT4、抗 TPO 抗體）的篩查應(yīng)成為所有接受 ICPi 治療患者的實(shí)驗(yàn)室檢查的基本檢測項(xiàng)目。還應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行有關(guān)免疫治療和 ICPi 相關(guān)甲功障礙的臨床教育。