【原】驚！兩例肝癌患者使用PD1后出現(xiàn)爆發(fā)進展，免疫非神藥，合理使用有必要！

找藥寶典 2020-11-17

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肝癌的免疫治療發(fā)展迅速，患者使用廣泛。但PD1/PDL1類藥物在為很多患者帶來臨床獲益之外，也有部分患者出現(xiàn)了由免疫引起的“超進展”，表現(xiàn)為使用免疫藥物短期內(nèi)出現(xiàn)高于既往腫瘤增長速度的爆發(fā)性進展，這類患者的預后極差。

目前，比較全面的超進展定義如下，在免疫治療后腫瘤進展?jié)M足以下三個條件：①在免疫治療中，腫瘤進展時間小于兩個月；②腫瘤負荷相比于基線期增長（TGR）超過50%；③免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。

下面就是兩例真實的使用免疫后快速進展并導致患者加速死亡的案例，比較觸目驚心。

超進展案例一

患者57歲男性，具有多年的乙肝感染病史，在2015.11年進行了肝癌手術(shù)切除,12月進行了介入栓塞治療。在2016年7月出現(xiàn)兩個復發(fā)病灶進行了消融治療。2016年8月進行了全身的PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了一個全面的進展，表現(xiàn)為肺部轉(zhuǎn)移和頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。分期已達晚期，醫(yī)生隨后給患者進行了索拉菲尼的全身用藥治療。但用藥2個月后的CT療效評估顯示為進展！隨后進入了一項臨床研究，但短期內(nèi)仍然進展退組?；颊咄Ｖ怪委熞欢螘r間后，于2017年3月再次開啟治療，藥物為PD1單抗。而在用藥時，患者已經(jīng)增添了腎上腺的轉(zhuǎn)移。

本希望免疫能為患者的病情發(fā)展延緩一下速度，但在使用免疫藥物6周后，進行了影像學檢查，顯示，病情出現(xiàn)了一個快速的進展。肝內(nèi)病灶、淋巴結(jié)以及肺外病灶均出現(xiàn)明顯增大。腫瘤增長速度TGR達到了2.1！后患者更換方案仍不善放棄治療。

超進展案例二

患者71歲男性，2013年診斷為乙肝，進行了右半肝切除術(shù)。2014年和2015年患者先后出現(xiàn)了2次的疾病局部復發(fā)，通過TACE進行了解決。一年以后，患者出現(xiàn)了全面的進展，伴有主門靜脈癌栓，無法采用局部治療處理，醫(yī)生計劃給患者進行全身用藥，與患者家屬溝通后，在2016年11月入組了一項PD1單抗的臨床試驗。在進行了4周期的治療后，復查CT顯示肝臟的幾個病灶均出現(xiàn)了明確的增大，腫瘤增長速度TGR達3.2。退組后于2017年1月開始服用索拉菲尼，疾病有所穩(wěn)定。但他的肝功能逐漸惡化，與2017年11月疾病進展去世。

免疫超進展在腫瘤中的發(fā)生率目前報道不一，4%-20%。要明顯高于化療引起的超進展概率。但一旦發(fā)生，對患者預后影響較大，因此，對于免疫超進展發(fā)生原因、人群特征及處理方法要注意。

免疫超進展發(fā)生的原因？

超進展可以視為免疫治療原發(fā)性耐藥的一種類型，其機制仍在探索中。目前認為，導致免疫治療超進展現(xiàn)象發(fā)生的機制主要有以下五個方面。

阻斷PD-1/PD-Ｌ1可能增強調(diào)節(jié)性Treg細胞，導致免疫抑制腫瘤微環(huán)境；
阻斷PD-1/PD-Ｌl，替代檢查點的代償性上調(diào)可能導致耗竭T細胞增加；
抑制PD-1/PD-Ｌ1可能影響免疫抑制細胞亞群的極化，如M2巨噬細胞、樹突狀細胞（DCs）或髓源性抑制細胞（ＭDSCs），導致分泌免疫抑制細胞因子或可溶性介質(zhì)；
PD-1/PD-Ｌ1阻滯可能引發(fā)不受控制的Th1和Th17細胞介導的炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)有利于腫瘤免疫逃逸和加速腫瘤生長；
PD-1/PD-L1阻斷可能通過激活原癌基因信號通路直接影響腫瘤細胞生長。

什么樣的患者容易發(fā)生超進展？