治療慢性咳嗽，英國(guó)專家這樣做……| 第三屆國(guó)際咳嗽會(huì)議

板橋胡同37號(hào) 2019-11-15

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精準(zhǔn)抗擊慢性咳嗽，我們做了什么，還能做些什么？

11月7日，第三屆國(guó)際咳嗽會(huì)議在廣州拉開了帷幕。來自英國(guó)、歐洲、美國(guó)、加拿大、澳大利亞、日本、韓國(guó)等國(guó)30余位咳嗽與氣道炎癥領(lǐng)域的國(guó)際頂級(jí)專家與中國(guó)知名專家參加了本次會(huì)議，就慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制、診斷以及治療等學(xué)術(shù)問題進(jìn)行了深入討論，為基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索以及臨床診治和新藥研發(fā)指明了方向。

本次會(huì)議中，英國(guó)咳嗽論壇主席與ATS/ERS重癥哮喘指南首席專家Kian Fan Chung教授發(fā)表了與慢性咳嗽潛在抗炎治療靶點(diǎn)相關(guān)的主題報(bào)告。報(bào)告分析了最新歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）指南對(duì)慢性咳嗽治療的藥物推薦，分享了相關(guān)臨床研究中抗炎藥物在慢性咳嗽治療中的效果及基礎(chǔ)研究中對(duì)慢性咳嗽和哮喘機(jī)制研究的進(jìn)展，并對(duì)慢性咳嗽抗炎治療的未來進(jìn)行了展望。內(nèi)容精彩，不可錯(cuò)過。

治療慢性咳嗽，ERS指南有何推薦？

● 吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）

在以哮喘為代表的呼吸系統(tǒng)疾病中，ICS對(duì)癥狀的控制及改善有相當(dāng)重要的作用。但在慢性咳嗽中，ICS在患者群中的效果并不相似。也就是說，慢性咳嗽患者群體對(duì)于ICS的治療具有異質(zhì)性。

這與患者特征有關(guān)：可能尤以氣道及血嗜酸粒細(xì)胞炎癥差異影響最大。一項(xiàng)納入伴非特異性呼吸道癥狀患者的RCT認(rèn)為FeNO＞40 ppb及血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥400/μL與咳嗽VAS評(píng)分的改善程度顯著相關(guān)。但遺憾的是，多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未開展誘導(dǎo)痰檢測(cè)，無法準(zhǔn)確判斷患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)情況。

2019ERS指南建議對(duì)成年慢性咳嗽患者以及兒童慢性干咳患者給予短期ICS治療試驗(yàn)（2-4周）。因ICS多在2-4周內(nèi)看出療效，若2-4周內(nèi)未取得療效，此經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)終止，以避免在無嗜酸粒細(xì)胞炎癥證據(jù)或無治療反應(yīng)情況下長(zhǎng)期過量使用ICS。

● 白三烯調(diào)節(jié)劑

鑒于咳嗽變異性哮喘和典型哮喘在嗜酸粒細(xì)胞占比變化情況、病情嚴(yán)重程度以及上皮下纖維化情況具有很強(qiáng)的相似性，目前已有2個(gè)納入成年咳嗽變異性哮喘患者的RCT以及1個(gè)納入變應(yīng)性咳嗽的RCT在探究抗白三烯藥物治療慢性咳嗽中的效果。

白三烯可以介導(dǎo)支氣管平滑肌收縮、支氣管腺體分泌、嗜酸性粒細(xì)胞趨化并增加血管通透性。孟魯司特作為強(qiáng)效的選擇性白三烯受體拮抗劑可有效阻斷白三烯的致炎作用，減輕氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

有研究顯示：與安慰劑組相比，孟魯司特組患者個(gè)體咳嗽評(píng)分出現(xiàn)顯著下降，且在治療四周后變應(yīng)性咳嗽癥狀出現(xiàn)了明顯改善。2012年Takemura等人發(fā)表在《呼吸》雜志的研究結(jié)論認(rèn)為孟魯司特可顯著改善咳嗽變異性哮喘患者的VAS評(píng)分、降低痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，有效降低各項(xiàng)氣道炎癥指標(biāo)并改善患者的慢性咳嗽癥狀。

關(guān)于氣道高反應(yīng)性，有哪些研究進(jìn)展？

哮喘存在的氣道高反應(yīng)病理生理基礎(chǔ)已經(jīng)被學(xué)界所認(rèn)同，但氣道高反應(yīng)的原因一直沒有準(zhǔn)確定論。2018年發(fā)表在《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究就將目光聚焦至嗜酸粒細(xì)胞和氣道感覺神經(jīng)密度的關(guān)系上：該研究認(rèn)為嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與哮喘患者氣道感覺神經(jīng)密度上升有關(guān)。

研究者將這一模型在小鼠體內(nèi)復(fù)制，得到了相同的結(jié)論。因此2019年《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)雜志》發(fā)布了基于嗜酸性細(xì)胞炎癥管理慢性咳嗽流程，以一套完整且實(shí)時(shí)評(píng)估的方案應(yīng)對(duì)慢性頑固性咳嗽。

圖1：基于嗜酸性細(xì)胞炎癥管理慢性咳嗽流程

以嗜酸性粒細(xì)胞作為慢性咳嗽干預(yù)的方案已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐的突破，但在針對(duì)包括白介素-5、色甘酸鈉等多種炎癥介質(zhì)的靶點(diǎn)仍處于臨床試驗(yàn)狀態(tài)。

近期尚有學(xué)者嘗試闡明TNFα以及INFγ可能導(dǎo)致咳嗽敏感性增加的機(jī)制，也有研究團(tuán)隊(duì)對(duì)主要癥狀不同（如喘息、咳嗽以及胸悶）的哮喘人群做生物標(biāo)記物的比較。但目前上述研究尚無可轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用的結(jié)論，仍需要進(jìn)一步挖掘與探索。

展望：

目前，慢性氣道疾病相關(guān)的抗炎治療臨床試驗(yàn)中可能缺少咳嗽評(píng)估環(huán)節(jié)，但針對(duì)咳嗽癥狀在試驗(yàn)中變化情況的合理評(píng)估確實(shí)是對(duì)慢性氣道疾病可治療特質(zhì)綜合評(píng)價(jià)的重要環(huán)節(jié)。因此，在未來慢性氣道疾病相關(guān)抗炎治療的臨床研究中，應(yīng)對(duì)此加以完善。

基礎(chǔ)研究已經(jīng)證明：神經(jīng)源性炎癥機(jī)制可能是咳嗽高敏綜合征的基礎(chǔ)，包括炎癥細(xì)胞和炎癥因子對(duì)神經(jīng)組織的直接影響，可能也包含神經(jīng)組織在炎癥介質(zhì)影響下的生理功能改變；另外，鑒于炎癥機(jī)制的異質(zhì)性，未來研究應(yīng)以無需監(jiān)督的方法來尋找潛在的抗炎靶點(diǎn)。

本文來源：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

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