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自從1961年荷蘭Orie教授提出“荷蘭假說”，認為哮喘與慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病屬同一病種的不同臨床表型以來，哮喘和慢阻肺是否同一種疾病不同的臨床表現(xiàn)或完全不同的疾病實體一直爭論不斷。 與此同時，有一些患者，尤其是老年人，同時擁有這兩種疾病的特點。有些經(jīng)常吸煙的哮喘患者，氣道重塑和中性粒細胞炎癥引起持續(xù)氣流受限，這種情況非常類似于慢阻肺。 另一方面，許多慢阻肺患者有很強的氣流阻塞的可逆性和嗜酸性粒細胞炎癥的增加。現(xiàn)實是目前和曾經(jīng)經(jīng)常吸煙者被排除在大多數(shù)哮喘試驗外，有過度支氣管擴張可逆性的患者被排除在慢阻肺試驗外和那些有可逆性較低患者被排除哮喘試驗外。 因此，2014年GINA和GOLD相繼提出哮喘慢阻肺重疊綜合征（ACOS）的概念，意思是指同一患者同時具備哮喘與慢阻肺多項臨床特征，這在一定程度上促進了人們對ACOS的理解，從發(fā)表文章的增長速度可以略見一斑。 然而僅僅3年后，2017GOLD和GINA指南再次進行重大修訂，直接放棄ACOS的概念，取而代之的是哮喘慢阻肺重疊（ACO），這兩個詞看起來很接近，實際上則是觀念的更新。指南不再強調是綜合征，而只強調重疊，這更是從臨床的角度思考，更有利于對這類病人的關注和個體化治療。 新的指南ACO仍然采用之前的定義：一種以持續(xù)氣流受限為特征同時具備多項與哮喘和慢阻肺臨床特征。近3年中ACOS精確定義的缺乏使得它很難有明確的特征，用不同的ACOS定義研究相同的參數(shù)會產(chǎn)生不同的結果，這也解釋了為什么各種指南和倡議存在明顯不同的推薦意見。 目前這些建議（包括西班牙指南）多來源于專家共識，主要把慢阻肺作為起點，然后證實其是否具有哮喘的特點，如可逆性試驗、嗜酸性粒細胞炎癥等，再來定義為ACO。 ACO的提出真正目的不在于鑒別哮喘、慢阻肺及ACO，而是讓大家進一步認識到哮喘和慢阻肺并不是單一的疾病，而是包括多種內因型和外表型的綜合征，只有這樣，才能最終得到充分靶向治療。 ACO不是一種單一的疾病或一種單一的表型，病人的敏感性（遺傳因素）和暴露因素（包括吸煙、生物燃料、感染、污染物和飲食）將引起特定的分子或病理途徑的形成，并隨著時間的推移、老齡化、感染、治療和心理因素的影響。因此一個精確和實用的ACO定義基本上是不可能的，因為哮喘、慢阻肺本身就包含多個不同的亞表型。 正因為定義不明確，ACO的診斷標準也無法統(tǒng)一，這也帶來不能精確研究ACO的流行情況。不同研究者因使用標準不同，報道的患病率有很大的區(qū)別。慢阻肺中ACOS流行率：當以醫(yī)生診斷的哮喘和肺功能診斷的慢阻肺為標準，ACOS流行率為12.1%-32.9%；當以肺功能診斷的哮喘和肺功能診斷的慢阻肺為標準，ACOS流行率為13.0%-55.2%；以醫(yī)生診斷的哮喘和醫(yī)生診斷的慢阻肺，ACOS流行率為25%-41.4%；以醫(yī)生診斷的哮喘和慢阻肺為標準，哮喘病人ACOS流行率約為16.0%-61.0%。 近期雖然發(fā)表了基于西班牙指南的慢阻肺來源ACO診斷標準，現(xiàn)階段仍然迫切需要建立我國的ACO診斷標準或形成共識，并開展大型的流行病學調查，尋找發(fā)病的危險因素、進行表型的區(qū)分和生物標志物查找及危害的評估。 而在GINA2018指南中，針對表型的多樣性舉了兩個例子，例如有近一半的持續(xù)氣流受限患者，成年早期就存在肺功能的顯著下降；而部分患者存在痰和/或血嗜酸性粒細胞增高，他們更易急性加重，但對ICS治療的應答更好； Agusti等最近的觀點認為，基于病人“可治療的特質”(TreatableTraits)來管理氣道疾病更有說服力。筆者也非常認同這一觀點，任何概念的提出，最根本目的還是要回歸到為病人解決實際問題，有利于病人的管理，比如判斷治療反應性或疾病預后。Slats和Taube的建議更為簡單，相比使用ACOS概念，對于慢阻肺病人，希望獲得盡可能多慢阻肺一些細節(jié)，從而可判斷治療反應性（如嗜酸性粒細胞性炎癥）和預后（如吸煙狀況、發(fā)作頻率、固定氣流受限、氣道高反應性和合并癥）。這與2016中國哮喘防治指南所提出的ACOS診斷流程是相一致的，指南強調ACOS可以區(qū)分為哮喘來源的ACOS和慢阻肺來源的ACOS。這就帶來我們可以深入探究的第二個問題，哮喘來源的ACO有哪些指標可以提示慢阻肺特征，這些指標可以判斷停用或減少吸入糖皮質激素治療，避免激素的過度使用。又有哪些生物標志物可以判斷慢阻肺來源的ACO，并可指導吸入糖皮質激素等治療。因此很有必要獲得基于生物標志物的ACO的標準化定義，這種標志物有助于判斷個體藥物的選擇及治療反應性。近年來逐漸被大家所認可的指標包括外周血嗜酸性粒細胞、呼出氣一氧化氮（FENO）、痰嗜酸性粒細胞及血骨膜蛋白，這些指標主要用于判斷慢阻肺來源ACO，并作為糖皮質激素使用的標志，然而這也僅處于探索階段，其臨床使用規(guī)范仍然遠遠不夠。 對于ACO的完全理解，仍然依賴于未來在病理生理、遺傳及免疫等機制的突破。如下研究非常引人注目，2015年GelbAF報道了一類無抽煙史且伴持續(xù)氣流受限的哮喘病人，顯然，從哮喘表型來區(qū)分，這屬于伴持續(xù)氣流受限（Fixedairwayobstruction）型哮喘。作者通過氣道病理檢查發(fā)現(xiàn)，他們具有顯著的小葉中心肺氣腫的特點，肺的彈性回縮力明顯降低，這正提示慢阻肺的存在。作者相繼在Chest及JAllergyClinImmunol進行報道，這可能揭示了哮喘來源ACO的新的病理生理機制。然而作者僅觀察了10例病人，其結果能否類推？在我國情況如何？抽煙等危險因素暴露對這一機制有何影響非常值得期待。另外是否這對ACO治療具有指導意義，有無臨床可以推廣的指標可以評估？ 哮喘是以Th2炎癥為主要特征，有研究報道慢阻肺同樣具有Th2炎癥，且這種炎癥與疾病嚴重程度密切相關，這支持哮喘的存在，可能作為ACO診斷的重要指標。近期另一項研究更是提出大膽設想：“基于氣道炎癥類型（如Th2炎癥）可能更清晰區(qū)分慢性阻塞性氣道疾病類型”。作者比較了以經(jīng)典的診斷標準進行分類（分為哮喘、慢阻肺、ACOS），或根據(jù)潛在的炎癥類型進行分類（高Th2炎癥或低Th2炎癥）來探討慢性阻塞性氣道疾病患者之間的差異。其中ACOS包括了吸煙哮喘患者以及慢阻肺患者伴嗜酸性粒細胞增高。結果發(fā)現(xiàn)以經(jīng)典標準三組間癥狀或急性加重率上無顯著差異。在以炎癥作為區(qū)分標準，不吸煙哮喘患者、慢阻肺、吸煙哮喘患者及慢阻肺患者伴嗜酸性粒細胞增高患者中Th2炎癥比例分別為49%、3.3%、30%和49.3%，文章在線發(fā)表于EurRespirJ，這提示基于Th2炎癥有利于ACO的精細化管理。同樣這是一個非常值得關注的問題，可能是未來ACO研究重要方向。 |
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