淺談三代EGFR-TKI的前世今生

小小學習室001 2019-11-18

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肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。多數診斷為晚期(局部晚期或轉移性疾病)。其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者5年的存活率低于5%，在過去幾年中，人們發(fā)現，腫瘤的生長與表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤細胞中的過度表達相關，并且北美和歐洲患者EGFR突變的發(fā)生率占10-17％，亞洲國家占30％-50％?；诖?，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)誕生了，對突變基因的檢測也表明了個性化醫(yī)療時代的到來，晚期NSCLC的治療方式從此發(fā)生了重大變化。

第一代EGFR-TKI

厄洛替尼(特羅凱)、吉非替尼(易瑞沙，ZD1839)、凱美納等屬于第一代的EGFR-TKI靶向藥，即表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。當EGFR基因上外顯子18、19、20、21中發(fā)生突變，特別是外顯子19、21發(fā)生突變時，會造成腫瘤細胞無限增殖。這種現象過去稱為驅動基因活化突變，現在叫做基因敏感突變。這些藥物就是專門針對外顯子19、21發(fā)生突變進行治療。研究結果表明，使用一代EGFR-TKI治療的中位無進展生存期約為9.7-13個月。其中在厄洛替尼的一項Ⅲ期臨床試驗中，厄洛替尼的PFS長達13.1個月，對比化療有了8.5個月的延長。并且還可有效延緩或治療腦轉移。同時這三種藥物的臨床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹瀉和無食欲，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。

第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI靶向藥有兩種，一種是已經上市的阿法替尼，另一種叫達克替尼。第二代的靶向藥也是作用在EGFR基因上的。研究結果發(fā)現，EGFR的G719X、L861Q和S768I這些突變位點，他們對阿法替尼反應率較好，但是其他的突變位點對應阿法替尼的反應率不是很理想。另外，阿法替尼對T790M突變和20外顯子插入突變的控制效果也不是很好。在臨床實際運用過程中，其療效并沒有優(yōu)于第一代的靶向藥，而且相對而言第二代靶向藥的副作用更大。更重要的是，第一代靶向藥出現耐藥后，第二代EGFR-TKI靶向藥也不能克服耐藥，所以現在第二代的靶向藥臨床運用并不廣泛。

阿法替尼

第三代EGFR-TKI

第一、二代靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現抗藥性，并且50%~60%的患者的EGFR抑制劑耐藥與T790M突變有關。奧希替尼（泰瑞沙）作為具有代表性的第三代EGFR-TKI是首個針對EGFR T790M突變的肺癌藥物，能靶向非小細胞肺癌的EGFR基因突變（包括18，19，21突變）和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M），FLAURA 研究數據顯示使用奧希替尼治療PFS為18.9個月，相較于標準療法提高了8.7個月。同時在今年的NCCN指南中，奧希替尼也與其他4種EGFR-TKI成為了EGFR突變晚期肺癌患者的一線治療藥物。盡管奧希替尼解決了T790M突變導致的一、二代TKIs耐藥，但應用一段時間之后，再次發(fā)生的耐藥仍然是一個不可避免的問題，目前關于奧希替尼耐藥機制與新位點的突變的對抗手段也尚處于研究中，還需要我們拭目以待。