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近日，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院在頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表關(guān)于癌癥免疫治療的突破性研究成果。 他們發(fā)現(xiàn)，使用一種新型的谷氨酰胺拮抗劑——小分子化合物JHU083，能抑制癌細(xì)胞的氧化和糖酵解代謝，消除腫瘤的免疫抑制性微環(huán)境；JHU083還能重新編程T細(xì)胞的代謝方式，直接激活T細(xì)胞，不需要腫瘤的刺激，延長(zhǎng)T細(xì)胞的壽命，促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成，形成持久的抗腫瘤效果。作者表示，可將谷氨酰胺的拮抗作用作為腫瘤免疫療法的“代謝檢查點(diǎn)”。 半分鐘讀全文
腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn) 該代謝檢查點(diǎn)抑制劑是如何發(fā)揮抗癌作用的？我們從腫瘤細(xì)胞的代謝開始講起。 腫瘤細(xì)胞具有巨大的合成代謝和能量需求，并采用獨(dú)特的代謝途徑進(jìn)行生長(zhǎng)和存活。癌細(xì)胞代謝的一個(gè)重要結(jié)果是產(chǎn)生了一種低氧、酸性、營(yíng)養(yǎng)貧乏的腫瘤微環(huán)境（TME），該微環(huán)境不利于抗腫瘤免疫反應(yīng)。換句話說(shuō)，腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的代謝程序不僅可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而且可以阻止有效抗腫瘤效應(yīng)的產(chǎn)生。 因此，抑制腫瘤代謝途徑不僅可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗癌能力。 腫瘤細(xì)胞與谷氨酰胺 谷氨酰胺對(duì)腫瘤細(xì)胞的合成代謝起著重要作用。 谷氨酰胺可以促進(jìn)TCA循環(huán)，生成代謝中間體，作為對(duì)合成代謝生長(zhǎng)和增殖至關(guān)重要的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸從頭合成的底物；谷氨酰胺也可以被谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼幔[瘤細(xì)胞可以利用谷氨酸進(jìn)行各種活動(dòng)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)增加對(duì)谷氨酰胺的使用和依賴，以利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和增殖。 因此，阻斷谷氨酰胺代謝可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。 谷氨酰胺拮抗劑 研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了新型的DON前體藥物——JHU083，它在TME中被激活，經(jīng)酶促裂解后形成DON，全面抑制谷氨酰胺的代謝。DON即6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，先前的試驗(yàn)中，DON非凡的抗腫瘤效果已被證實(shí)，但因毒性太大，而未能進(jìn)一步應(yīng)用。JHU083作為DON的前體藥物，解決了先前DON對(duì)易感組織的毒性問(wèn)題。 為了檢查JHU083抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，研究團(tuán)隊(duì)使用同源腫瘤模型——MC38結(jié)腸癌、EL-4淋巴瘤、CT26結(jié)腸癌、B16黑素瘤進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，JHU083的治療顯著抑制了上述四類腫瘤的生長(zhǎng)，具有引起腫瘤消退的能力，并改善了實(shí)驗(yàn)小鼠的總生存期。 持久抗腫瘤 研究團(tuán)隊(duì)用JHU083單一療法治愈的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，將同等負(fù)擔(dān)的相同腫瘤注射到對(duì)側(cè)。幾乎所有通過(guò)單劑JHU083治愈的動(dòng)物在再次攻擊時(shí)都完全排斥了腫瘤，表明建立了免疫記憶。 經(jīng)證實(shí)，谷氨酰胺拮抗劑治療的功效完全取決于適應(yīng)性免疫應(yīng)答的CD8 T細(xì)胞亞群的活性，僅通過(guò)阻斷谷氨酰胺的代謝，即可觸發(fā)腫瘤免疫排斥和適應(yīng)性免疫記憶。也就是說(shuō)，JHU083單藥治療會(huì)讓小鼠獲得持久的抗腫瘤效果。 改造腫瘤微環(huán)境 代謝分析表明，阻斷谷氨酰胺代謝可以嚴(yán)重破壞整個(gè)腫瘤的代謝，并對(duì)TME內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境產(chǎn)生顯著影響，也就是說(shuō)腫瘤內(nèi)的谷氨酰胺和葡萄糖含量顯著上升，腫瘤的缺氧狀態(tài)也顯著改善。這就為免疫細(xì)胞發(fā)揮作用提供了舞臺(tái)。 消除免疫耐藥 隨后，研究人員選用了對(duì)PD-1抑制劑耐藥的MC38。研究表明，與單獨(dú)使用PD-1抑制劑相比，同時(shí)給予JHU083和PD-1抑制劑的荷瘤小鼠的抗腫瘤效果顯著改善，因此，JHU083不僅能提升免疫治療效果，還能解除腫瘤對(duì)免疫治療的耐藥。 代謝可塑性 雖然免疫細(xì)胞作為快速增殖的細(xì)胞，代謝途徑類似于腫瘤細(xì)胞，依賴于有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝，但研究結(jié)果表明，JHU083抑制谷氨酰胺代謝，不僅不會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞有負(fù)面作用，反而可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，這說(shuō)明與癌細(xì)胞相比，T細(xì)胞謝可塑性非常強(qiáng)，谷氨酰胺代謝被阻斷之后，會(huì)發(fā)生適應(yīng)性代謝重編程，進(jìn)而增強(qiáng)生存、增殖和抗癌技能。 研究證明了通過(guò)利用每種細(xì)胞固有的代謝可塑性，來(lái)差異調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和抗腫瘤免疫細(xì)胞代謝的可能性。 洋蔥小結(jié) 谷氨酰胺拮抗劑——JHU083，作為“代謝檢查點(diǎn)”抑制劑，僅通過(guò)影響腫瘤和T細(xì)胞的代謝，既能改變腫瘤微環(huán)境，又能直接增強(qiáng)免疫細(xì)胞抗癌效果，是癌癥免疫治療藥物里一顆閃耀的新星。 參考文獻(xiàn) [1]Leone RD,Zhao L,Englert JM,et al.Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion.Science 2019;:.DOI:10.1126/science.aav2588. [2]溫時(shí)媛,姜苗苗.腫瘤代謝靶點(diǎn)用于癌癥治療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2017,31(3):269-278. |
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