【原】生物鐘基因與非酒精性脂肪性肝病

臨床肝膽病雜志 2019-12-13

展開全文

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 指除外酒精和其他明確損肝因素所致的, 以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積為特征的臨床病理綜合征。其組織學(xué)亞型——非酒精性脂肪性肝炎作為重要的肝纖維化前期病變，如未行積極診治，可逐漸進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌等終末期肝病。NAFLD已經(jīng)成為最普遍的慢性肝病之一。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)全球NAFLD患病率為2524%，亞洲人NAFLD患病率為27.37%，且亞洲NAFLD患者肥胖癥的患病率為67%。目前我國NAFLD患病率呈明顯上升趨勢，因此明確其發(fā)病機(jī)制并積極進(jìn)行防治十分重要。

1 生物鐘概述

1.1 生物鐘的形成

生物鐘是生物體為適應(yīng)外在環(huán)境而在長期的進(jìn)化過程中形成的內(nèi)在節(jié)律。地球自轉(zhuǎn)使得晝夜交替，生物體為了適應(yīng)光照、溫度等變化而出現(xiàn)一系列的生理和行為變化。哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生物鐘分別由中樞生物鐘（下丘腦視交叉上核，SCN）和外周生物鐘(肝、腸、腎、心和脾）組成，SCN起著主要的調(diào)控作用，也稱為核心鐘，它們共同調(diào)控生物體的各種生理和行為活動(dòng)。SCN通過直接接收來自視網(wǎng)膜的光輸入來感知一天中的時(shí)間，使得中樞生物鐘相位與光相位同步，晝夜節(jié)律周期達(dá)到24 h。通過神經(jīng)和體液信號，SCN將此信息發(fā)送到大腦其他區(qū)域和外周生物鐘，這些生物鐘幾乎存在于身體其他部分的所有細(xì)胞中，并將它們同步到同一階段。中樞生物鐘節(jié)律僅對光照/黑暗變化發(fā)生反應(yīng)，而外周生物鐘節(jié)律不但可受中樞生物鐘的調(diào)控，其自身還能根據(jù)某些外部環(huán)境影響（如溫度、飲食控制和進(jìn)食時(shí)間）達(dá)到自我調(diào)控，從而達(dá)到機(jī)體自我保護(hù)的穩(wěn)態(tài)平衡。

1.2 生物鐘的分子調(diào)控機(jī)制

生物鐘在分子水平上由多個(gè)生物鐘基因精確調(diào)控，如circadian locomotor output cycles kaput(CLOCK)、brain and muscle arylhydrocarbo receptor nuclear translocator(ARNT)-like protein-1(BMAL1)、period(Per, Per1、Per2、Per3)、cryptochrome(Cry, Cry1、Cry2）、neuronal Per-Arnt-Sim domain protein 2(NPAS2)、nuclear receptor subfamily 1 group D member 1(NR1D1,也稱Rev-Erbα)、peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARα)等。

生物鐘基因CLOCK通過bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域與BMAL1形成異源二聚體，同Per和Cry基因啟動(dòng)子上的E盒相結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，表達(dá)產(chǎn)物Per和Cry系列蛋白由細(xì)胞胞漿轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)，作為負(fù)性元件與CLOCK/BMAL1直接結(jié)合并抑制其活性，進(jìn)而阻遏Per和Cry的進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄；CLOCK與BMAL1形成的異二聚體除了激活Per和Cry基因轉(zhuǎn)錄外，也激活了孤兒核受體Rev-Erb基因的轉(zhuǎn)錄。Rev-Erb基因編碼蛋白可與BMAL1啟動(dòng)子相結(jié)合并阻遏其轉(zhuǎn)錄。生物鐘基因這種負(fù)反饋循環(huán)結(jié)構(gòu)形成人體內(nèi)精確的內(nèi)源性“分子鐘”，并通過其下游的鐘控基因?qū)⑸镧姷墓?jié)律信號輸出，從而使細(xì)胞內(nèi)的分子活動(dòng)也呈現(xiàn)出時(shí)間節(jié)律。

2 NAFLD發(fā)病機(jī)制

目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但已經(jīng)完成從 “二次打擊學(xué)說”到“多重打擊模型”的演變?！岸嘀卮驌裟Ｐ汀闭J(rèn)為第一次打擊仍是由胰島素抵抗（IR）引發(fā)肝臟脂質(zhì)沉積，但第二次打擊僅由氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化損傷概括似乎難以解釋NAFLD的復(fù)雜性。脂代謝紊亂引起肝臟脂質(zhì)沉積是NAFLD 的重要病因，IR使胰島素抑制脂肪分解作用減弱，引起血漿游離脂肪酸（FFA）濃度升高，被肝細(xì)胞攝取后甘油三酯合成增多，促使脂質(zhì)沉積。肝臟積累的脂質(zhì)分子又通過干擾細(xì)胞胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)加重IR。IR與脂代謝紊亂相互影響，共同推動(dòng)NAFLD病程進(jìn)展。在IR與FFA增多的基礎(chǔ)上，微粒體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物酶上調(diào)，線粒體內(nèi)的β氧化作用增強(qiáng)，導(dǎo)致肝臟對氧化應(yīng)激更加敏感，從而增加了肝臟受損的程度。線粒體活性氧反應(yīng)產(chǎn)物的改變會(huì)促進(jìn)體內(nèi)氧化還原反應(yīng)的一系列變化,而這些變化會(huì)改變氨基末端激酶的活性，并且擾亂胰島素信號。

此外，F(xiàn)FA水平上升可導(dǎo)致脂毒性和IR，并與其他因素（如腸源性內(nèi)毒素）一起促進(jìn)炎癥因子IL-6、TNFα、IL-4等的釋放，肝臟長期暴露于高水平炎癥因子可導(dǎo)致與非酒精性脂肪性肝炎相似的組織學(xué)變化，并且IL-6、TNFα等能夠使脂聯(lián)素水平降低和瘦素水平升高，脂聯(lián)素具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗糖尿病的特性，瘦素水平增高可導(dǎo)致慢性炎癥在肥胖患者中的循環(huán)永久化。菌群失調(diào)或腸道屏障破壞會(huì)增加細(xì)菌流入肝臟，從而通過激活Toll樣受體和其他模式識別受體來促進(jìn)炎癥反應(yīng)。此外，NAFLD發(fā)病還與飲食因素及遺傳因素相關(guān)。這些因素相互影響、共同作用，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

3 生物鐘基因表達(dá)對脂代謝的影響

研究發(fā)現(xiàn)Per2基因敲除小鼠空腹血糖降低，肝糖原積累減少，血漿胰島素水平升高,糖異生受損，并且血脂水平降低，在高脂飲食下體質(zhì)量增加較野生型更為明顯。這說明生物鐘基因Per2不僅在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中起作用，對新陳代謝也有重要影響。此外，Per2可以特異性地抑制PPARγ，PPARγ是氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、葡萄糖及脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵核受體，缺乏PER2基因會(huì)影響脂質(zhì)代謝，其特征在于血漿甘油三酯和FFA的快速減少。生物鐘基因Per2在脂肪肝肝組織中的表達(dá)明顯低于正常肝組織，NAFLD患者肝細(xì)胞PPARγ和aP2高表達(dá)，肝組織中增多的FFA和類花生酸與PPARγ相互作用，可激活生物鐘基因上游的調(diào)節(jié)元件從而調(diào)節(jié)BMAL1的活性。PPARα激活肝臟中的BMAL1和Rev-Erbα, PPAR的配體包括各種類型的脂質(zhì)，其中在小腸中產(chǎn)生和釋放的腸道循環(huán)代謝產(chǎn)物油酰乙醇胺，在PPARα依賴下,休息期間可抑制食物攝入。Rev-Erbα是一種調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和脂肪生成的核受體，受生物鐘調(diào)節(jié)并抑制BMAL1表達(dá)。Rev-Erbα和Rev-Erbβ雙敲的小鼠會(huì)出現(xiàn)血糖和甘油三酯水平升高，但是FFA水平降低，F(xiàn)FA降低可反映氧化代謝的增加。Rev-Erbs基因可通過調(diào)控INSIG2-SREBP信號通路參與脂質(zhì)代謝。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Cry1或Cry2基因敲除小鼠葡萄糖不耐受，皮質(zhì)酮水平升高，肝臟中糖皮質(zhì)激素（GC）反式激活增加，脂肪生成和類固醇生成途徑改變，以及身體生長和肝臟再生受損。Cry1可通過阻斷胰高血糖素的腺苷酸環(huán)化酶信號傳導(dǎo)來抑制肝臟糖異生，Cry1和Cry2雙敲除動(dòng)物的糖異生增加。

CLOCK或BMAL1敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)葡萄糖耐量降低，胰島素分泌減少，胰島增殖缺陷，且癥狀隨著年齡的增長而加重。肝臟特異性敲除BMAL1可導(dǎo)致肝臟的關(guān)鍵代謝基因振蕩喪失，引起糖異生受損、葡萄糖過度清除和靜息期間的低血糖，并加重肝細(xì)胞氧化損傷、誘發(fā)IR；胰腺特異性BMAL1敲除則導(dǎo)致高血糖、葡萄糖耐量降低及由于β細(xì)胞增殖和胰島素顆粒胞吐作用導(dǎo)致的胰島素減少，因此，組織特異性生物鐘在胰島和肝臟中具有不同的作用，影響相反的代謝過程，從而在喂食和禁食期間促進(jìn)葡萄糖穩(wěn)定性?；謴?fù)高脂飲食小鼠的BMAL1活性能逆轉(zhuǎn)線粒體的腫脹形態(tài)并改善線粒體功能。由上述研究可知生物鐘基因與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。

4 生物鐘基因調(diào)控影響GC水平

作為全身晝夜節(jié)律的夾帶信號，GC節(jié)律在協(xié)調(diào)糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用。在無壓力條件下，循環(huán)中的GC水平顯示出在活躍期開始時(shí)的強(qiáng)烈日常節(jié)律性峰值（即人類的早晨和夜間嚙齒動(dòng)物的夜晚）。GC晝夜節(jié)律由中樞和外周生物鐘協(xié)調(diào)。SCN控制下丘腦-垂體-腎上腺軸的晝夜節(jié)律功能，以誘導(dǎo)GC的節(jié)律性產(chǎn)生和分泌。肝臟、脂肪組織和腎臟中的外周時(shí)鐘由SCN通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和有節(jié)奏的夾帶信號（例如GC）調(diào)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)GC和進(jìn)食模式的晝夜節(jié)律在Per2基因敲除小鼠中變得紊亂。Cry1和Cry2可以以配體依賴性方式與糖皮質(zhì)激素受體（GR）的C末端結(jié)構(gòu)域相互作用，抑制GR介導(dǎo)的某些靶基因的反式激活。Cry1和Cry2的缺失導(dǎo)致GR介導(dǎo)的GC合成受損。缺乏Cry1或Cry2的小鼠在注射葡萄糖后恢復(fù)正常血糖的能力也顯著受損。CLOCK/BMAL1異二聚體與GR相互作用，從而降低其對GC反應(yīng)元件的親和力及其向細(xì)胞核的易位。此外，Rev-Erbα可以通過與熱休克蛋白90的相互作用來穩(wěn)定GR的核定位，從而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。通過這種復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，GR最終在生理反應(yīng)中轉(zhuǎn)化環(huán)境信息。

5 生物鐘基因與氧化應(yīng)激變化

環(huán)磷酸腺苷不僅僅是SCN的輸出，還是SCN起搏器的一個(gè)組成部分，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄周期。細(xì)胞能量狀態(tài)也影響氧化還原狀態(tài)，食物攝入通過該途徑可能影響晝夜節(jié)律。實(shí)際上，體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，煙酰胺腺嘌呤二核苦酸的氧化還原狀態(tài)可以調(diào)節(jié)CLOCK/BMAL1異二聚體的DNA結(jié)合活性，這表明細(xì)胞氧化還原變化可能足以改變生物鐘。體內(nèi)NAD水平受到晝夜節(jié)律的影響，從而為生物鐘提供有節(jié)奏的輸入,但也有一些間接途徑，氧化還原狀態(tài)可通過這些途徑與時(shí)鐘相關(guān)聯(lián)。最近的研究進(jìn)一步確定了細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的24 h節(jié)律，其控制過氧化物酶抗氧化酶家族氧化態(tài)的晝夜節(jié)律振蕩。有研究發(fā)現(xiàn)參與脂質(zhì)和葡萄糖代謝的線粒體限速酶依賴Per1和Per2蛋白的調(diào)控，Per1/2缺乏或高脂飲食的小鼠會(huì)出現(xiàn)線粒體呼吸調(diào)節(jié)遲鈍。這些研究提出了細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的振蕩可能控制代謝過程的晝夜節(jié)律并且可能獨(dú)立于生物鐘轉(zhuǎn)錄反饋環(huán)。

6 展望

綜上，目前許多研究已證實(shí)生物鐘基因紊亂可導(dǎo)致與NAFLD發(fā)病密切相關(guān)的脂代謝異常、氧化應(yīng)激、IR、GC分泌異常等，但生物鐘基因紊亂是否能成為NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中的又一打擊因素，其機(jī)制仍有待繼續(xù)探索。

參考文獻(xiàn)

［1］ESLAM M, GEORGE J. Genetic and epigenetic mechanisms of NASH［J］. Hepatol Int, 2016, 10(3): 394-406.

［2］YANG YL, ZHENG LY, GU WM, et al. Effect of total glucosides of paeony regulate HMGB1，ＲAGE pathway on nonalcoholic fatty liver disease in rats［J］. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2017, 22(6): 611-616. (in Chinese)

楊以琳, 鄭琳穎, 古偉明, 等. 白芍總苷對非酒精性脂肪性肝病大鼠HMGB1、RAGE通路的調(diào)控作用［J］. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2017, 22(6): 611-616.

［3］YOUNOSSI ZM, KOENIG AB, ABDELATIF D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes［J］. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84.

［4］MENG YL, ZHANG HY, SONG BG, et al. An investigation of the prevalence rate of fatty liver disease among people undergoing physical examination in Tangshan, China［J］. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2376-2380.（in Chinese）

孟昱林，張海艷，宋寶國，等. 唐山市體檢人群脂肪肝患病率調(diào)查分析［J］. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2376-2380.

［5］DIBNER C, SCHIBLER U, ALBRECHT U. The mammalian circadian timing system: Organization and coordination of central and peripheral clocks［J］. Annu Rev Physiol, 2010, 72: 517-549.

［6］MOHAWK JA, GREEN CB, TAKAHASHI JS. Central and peripheral circadian clocks in mammals［J］. Annu Rev Neurosci, 2012, 35: 445-462.

［7］GLASER FT, STANEWSKY R. Synchronization of the drosophila circadian clock by temperature cycles［J］. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2007, 72: 233-242.

［8］DAMIOLA F, LE MINH N, PREITNER N, et al. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus［J］. Genes Dev, 2000, 14(23): 2950-2961.

［9］KING DP, ZHAO Y, SANGORAM AM, et al. Positional cloning of the mouse circadian clock gene［J］. Cell, 1997, 89(4): 641-653.

［10］LANDOLT HP. CIRCADIAN RHYTHMS. Caffeine, the circadian clock, and sleep［J］. Science, 2015, 349(6254): 1289.

［11］CHO H, ZHAO X, HATORI M, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-alpha and REV-ERB-beta［J］. Nature, 2012, 485(7396): 123-127.

［12］BERSTEN DC, SULLIVAN AE, PEET DJ, et al. bHLH-PAS proteins in cancer［J］. Nat Rev Cancer, 2013, 13(12): 827-841.

［13］MAZZOCCOLI G, PAZIENZA V, VINCIGUERRA M. Clock genes and clock-controlled genes in the regulation of metabolic rhythms［J］. Chronobiol Int, 2012, 29(3): 227-251.

［14］WILLEBRORDS J, PEREIRA IV, MAES M, et al. Strategies, models and biomarkers in experimental non-alcoholic fatty liver disease research［J］. Prog Lipid Res, 2015, 59: 106-125.

［15］FANG YL, CHEN H, WANG CL, et al. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescence: From “two hit theory” to “multiple hit model”［J］. World J Gastroenterol, 2018, 24(27): 2974-2983.

［16］ONYEKWERE CA, OGBERA AO, SAMAILA AA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: Synopsis of current developments［J］. Niger J Clin Pract, 2015, 18(6): 703-712.

［17］WEI GC, HE JY. Traditional Chinese medicine intervention to nonalcoholic fatty liver disease based on physique identi cation［J］. J Changchun Univ Chin Med, 2018, 34(3): 518-521. (in Chinese)

魏功昌, 何瑾瑜. 中醫(yī)體質(zhì)辨識治療非酒精性脂肪性肝?。跩］. 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 34(3): 518-521.

［18］REBRIN K, STEIL GM, MITTELMAN SD, et al. Causal linkage between insulin suppression of lipolysis and suppression of liver glucose output in dogs［J］. J Clin Invest, 1996, 98(3): 741-749.

［19］SHULMAN GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease［J］. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2237-2238.

［20］SACHDEV MS, RIELY CA, MADAN AK. Nonalcoholic fatty liver disease of obesity［J］. Obes Surg, 2006, 16(11): 1412-1419.

［21］CARDOSO AR, CABRAL-COSTA JV, KOWALTOWSKI AJ. Effects of a high fat diet on liver mitochondria: Increased ATP-sensitive K+ channel activity and reactive oxygen species generation［J］. J Bioenerg Biomembr, 2010, 42(3): 245-253.

［22］FELDSTEIN AE, WERNEBURG NW, CANBAY A, et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway［J］. Hepatology, 2004, 40(1): 185-194.

［23］TOMITA K, TAMIYA G, ANDO S, et al. Tumour necrosis factor alpha signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis in mice［J］. Gut, 2006, 55(3): 415-424.

［24］PAZ-FILHO G, MASTRONARDI C, FRANCO CB, et al. Leptin: Molecular mechanisms, systemic pro-inflammatory effects, and clinical implications［J］. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2012, 56(9): 597-607.

［25］KAPIL S, DUSEJA A, SHARMA BK, et al. Small intestinal bacterial overgrowth andtoll-like receptor signaling in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(1): 213-221.

［26］LANASPA MA, SANCHEZ-LOZADA LG, CHOI YJ, et al. Uric acid induces heaptic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: Potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver［J］. J Biol Chem, 2012, 287(48): 40732-40744.

［27］GIUDICE EM, GRANDONE A, CIRILLO G, et al. The association of PNPLA3 variants with liver enzymes in childhood obesity is driven by the interaction with abdominal fat［J］. PLoS One, 2011, 6(11): e27933.

［28］ZANI F, BREASSON L, BECATTINI B, et al. PER2 promotes glucose storage to liver glycogen during feeding and acute fasting by inducing Gys2 PTG and G L expression［J］. Mol Metab, 2013, 2(3): 292-305.

［29］GRIMALDI B, BELLET MM, KATADA S, et al. PER2 controls lipid metabolism by direct regulation of PPARgamma［J］. Cell Metab, 2010, 12(5): 509-520.

［30］ZHOU D, WANG Y, CHEN L, et al. Evolving roles of circadian rhythms in liver homeostasis and pathology［J］. Oncotarget, 2016, 7(8): 8625-8639.

［31］MARION-LETELLIER R, SAVOYE G, GHOSH S. Fatty acids, eicosanoids and PPAR gamma ［J］. Eur J Pharmacol, 2016, 785: 44-49.

［32］YANG G, JIA Z, AOYAGI T, et al. Systemic PPARgamma deletion impairs circadian rhythms of behavior and metabolism［J］. PLoS One, 2012, 7(8): e38117.

［33］LI S, LIN JD. Molecular control of circadian metabolic rhythms［J］. J Appl Physiol (1985), 2009, 107(6): 1959-1964.

［34］FU J, GAETANI S, OVEISI F, et al. Oleylethanolamide regulates feeding and body weight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha［J］. Nature, 2003, 425(6953): 90-93.

［35］CHO H, ZHAO X, HATORI M, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-alpha and REV-ERB-beta［J］. Nature, 2012, 485(7396): 123-127.

［36］TAHARA Y, SHIBATA S. Circadian rhythms of liver physiology and disease: Experimental and clinical evidence［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(4): 217-226.

［37］LAMIA KA, PAPP SJ, YU RT, et al. Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor［J］. Nature, 2011, 480(7378): 552-556.

［38］SUN S, ZHOU L, YU Y, et al. Knocking down clock control gene CRY1 decreases adipogenesis via canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway［J］. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 506(3): 746-753.

［39］ZHANG EE, LIU Y, DENTIN R, et al. Cryptochrome mediates circadian regulation of cAMP signaling and hepatic gluconeogenesis［J］. Nat Med, 2010, 16(10): 1152-1156.

［40］MARCHEVA B, RAMSEY KM, BUHR ED, et al. Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes［J］. Nature, 2010, 466(7306): 627-631.

［41］LAMIA KA, STORCH KF, WEITZ CJ. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(39): 15172-15177.

［42］JACOBI D, LIU S, BURKEWITZ K, et al. Hepatic bmal1 regulates rhythmic mitochondrial dynamics and promotes metabolic fitness［J］. Cell Metab, 2015, 22(4): 709-720.

［43］DUMBELL R, MATVEEVA O, OSTER H. Circadian clocks, stress, and immunity［J］. Front Endocrinol (Lausanne), 2016, 7: 37.

［44］ASTIZ M, OSTER H. Perinatal programming of circadian clock-stress crosstalk［J］. Neural Plast, 2018, 2018: 5689165.

［45］YANG S, LIU A, WEIDENHAMMER A, et al. The role of mPer2 clock gene in glucocorticoid and feeding rhythms［J］. Endocrinology, 2009, 150(5): 2153-2160.

［46］RUTTER J, REICK M, WU LC, et al. Regulation of clock and NPAS2 DNA binding by the redox state of NAD cofactors［J］. Science, 2001, 293(5529): 510-514.

［47］ASHER G, SCHIBLER U. Crosstalk between components of circadian and metabolic cycles in mammals［J］. Cell Metab, 2011, 13(2): 125-137.

［48］KIL IS, LEE SK, RYU KW, et al. Feedback control of adrenal steroidogenesis via H2O2-dependent, reversible inactivation of peroxiredoxin III in mitochondria［J］. Mol Cell, 2012, 46(5): 584-594.

［49］NEUFELD-COHEN A, ROBLES MS, AVIRAM R, et al. Circadian control of oscillations in mitochondrial rate-limiting enzymes and nutrient utilization by PERIOD proteins［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016, 113(12): e1673-e1682.

終于被你滾到底了