患兒男性，1歲5個月，主因“發(fā)現(xiàn)尿色黃18 d，皮膚及鞏膜黃染10 d”于2018年2月2日入本院。

患兒18 d前出現(xiàn)尿色黃，無發(fā)熱、咳嗽、嘔吐、腹瀉、皮疹等不適，未予診治。10 d前，患兒出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查肝功能：ALP 547 U/L，AST 2610 U/L，ALT 2128 U/L，GGT 291 U/L，TBil 137.32 μmol/L，DBil 84.03 μmol/L，IBil 53.29 μmol/L；血常規(guī)：WBC 6.88×10^9/L，RBC 4.33×10^12/L，Hb 111 g/L，PLT 157×10^9/L；甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、HBsAg、TORCH-IgM、巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA均為陰性，腹部B超肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)稍粗，肝內(nèi)外膽管壁回聲增強(qiáng)、膽囊壁水腫增厚、脾稍大，給予保肝治療后改善不佳，遂就診本院以“膽汁淤積性肝病”收入本科室?；純杭韧w健，無特殊疾病家族史。

入院查體：精神狀態(tài)可，全身皮膚及鞏膜中度黃染，全身未觸及腫大淋巴結(jié)，心肺查體未見異常，腹軟，肝脾肋下未觸及腫大。

入院后查肝功能：ALP 393 U/L，AST 570.3 U/L，ALT 586.8 U/L，GGT 184.5 U/L，TBil 109.86 μmol/L，DBil 58.05 μmol/L，IBil 51.81 μmol/L；血常規(guī)：TBil 5.24×10^9/L，RBC 4.05×10^12/L，Hb 107 g/L，PLT 183×10^9/L；凝血功能：纖維蛋白原1.9 g/L，活化部分凝血活酶時間63.6 s；鐵蛋白 204.3 ng/ml；甲型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、HBsAg、TORCH-IgM、巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒抗體、EB病毒DNA、自身免疫性肝炎抗體、抗核抗體、外院寄生蟲篩查均陰性；腹部B超、上腹部核磁、磁共振胰膽管造影未見明顯異常；骨髓穿刺結(jié)果基本正常；先天性代謝缺陷血尿篩查未見異常。

經(jīng)保肝治療，患兒黃疸逐漸消退，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)?；純鹤≡浩陂g間斷低熱，體溫最高37.8 ℃，無咳嗽、流涕、嘔吐、腹瀉等不適，予抗感染治療后，體溫仍有波動。入院第8天，患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱，體溫最高39.6 ℃。

入院第11天，血常規(guī)提示W(wǎng)BC 3.44×10^9/L，RBC 3.18×10^12/L，Hb 87 g/L，PLT 56×10^9/L，中性粒細(xì)胞絕對值 0.99×10^9/L；復(fù)查骨髓穿刺提示骨髓增生活躍，未見嗜血細(xì)胞。予抗感染及輸注血漿等對癥支持治療，患兒仍間斷高熱，監(jiān)測血常規(guī)提示三系進(jìn)行性下降。

入院第26天，復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.09×10^9/L，RBC 2.94×10^12/L，Hb 87 g/L，PLT 15×10^9/L，中性粒細(xì)胞絕對值 0.06×10^9/L；再次復(fù)查骨髓穿刺提示骨髓增生降低(表1)，故診斷HAAA。

患兒轉(zhuǎn)入中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院治療。經(jīng)電話隨訪，患兒經(jīng)過間充質(zhì)干細(xì)胞治療，目前痊愈。

參照國內(nèi)《兒童獲得性再生障礙性貧血診療建議》，診斷條件為外周血常規(guī)至少具備下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：

（1）Hb＜100 g／L；（2）中性粒細(xì)胞絕對值＜1.5×10^9/L；（3）PLT＜50×10^9/L。

骨髓有核細(xì)胞增生降低，除外其他可致全血細(xì)胞減少的疾病。本例患兒為1歲5月齡男孩，血常規(guī)提示Hb 87 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.06×10^9/L，PLT 15×10^9/L，骨髓穿刺提示骨髓增生降低；粒系統(tǒng)增生降低，細(xì)胞形態(tài)大致正常；紅系統(tǒng)增生尚可；巨核細(xì)胞未見。完善血培養(yǎng)、病毒、真菌、寄生蟲等病原學(xué)檢查，除外感染因素所致再生障礙性貧血。完善頭顱CT、腹部MRI、肺CT及多次骨穿刺，除外腫瘤；自身抗體陰性除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病所致全血細(xì)胞減少。骨髓涂片未查找嗜血細(xì)胞除外嗜血綜合征所致的全血細(xì)胞減少。結(jié)合肝炎病史，故診斷HAAA。結(jié)合患兒發(fā)熱后逐漸出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，推測有某種未知病原誘發(fā)本病的發(fā)生。

HAAA首次由Lorenz和Quaiser于1955年報(bào)道，隨后研究顯示HAAA占重型再生障礙性貧血發(fā)生率的3.8%~5.4%。兒童期HAAA的發(fā)病年齡多為即將進(jìn)入青春期的兒童，該病以男孩多見。隨著我國兒童肝病的研究，HAAA越來越受到人們的關(guān)注。

HAAA的病因尚不明確，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道多傾向于病毒感染。由微小病毒、B19、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、?？刹《镜绕渌鞘雀尾《靖腥緦?dǎo)致該病的發(fā)生均有報(bào)道。最近的深度測序檢測出在非血清型肝炎患者存在微小病毒樣NIH-CQV病毒。本例患兒入院后查肝炎相關(guān)病毒檢查均陰性，可能存在某些未知病毒引發(fā)再生障礙性貧血?；純喝朐浩陂g間斷發(fā)熱，考慮與患兒全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、機(jī)體防御功能降低，從而易繼發(fā)感染有關(guān)。

HAAA的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道病毒可直接誘導(dǎo)干細(xì)胞溶解或通過免疫機(jī)制介導(dǎo)損傷，從而影響骨髓造血功能。但大多數(shù)研究認(rèn)為此種疾病是一種免疫相關(guān)性疾病。Ikawa等研究細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞受體Vβ鏈CDR3譜系發(fā)現(xiàn)再生障礙性貧血發(fā)生時外周血和骨髓存在相似的T淋巴細(xì)胞受體β鏈可變區(qū)（TRBV）優(yōu)勢克隆（60％和34％），肝炎發(fā)生時肝臟也有該優(yōu)勢克隆，但不如再生障礙性貧血時明顯（16％），免疫抑制治療有效后外周血的TRBV優(yōu)勢克隆消失，骨髓的克隆明顯減弱，提示抗原特異性T淋巴細(xì)胞克隆是肝炎和再生障礙性貧血發(fā)生的重要介質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，HAAA 患兒外周血中CD4+與CD8+ T淋巴細(xì)胞比例嚴(yán)重失調(diào)，其中CD8+ T淋巴細(xì)胞的比例增加。Babushok等研究顯示HAAA患者的淋巴細(xì)胞端粒長度縮短，短端粒與淋巴細(xì)胞減少和細(xì)胞亞群紊亂程度相關(guān)。本例患兒CD4+T淋巴細(xì)胞16.7%（正常值42%~51%），CD8+T淋巴細(xì)胞25.2%（正常值12%~28%）無明顯升高，與文獻(xiàn)不符，其發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步探索。

有文獻(xiàn)分析從肝炎到再生障礙性貧血的間隔時間短，多在3個月內(nèi)發(fā)生。發(fā)生肝炎時，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素峰值高，予對癥治療后下降。發(fā)生再生障礙性貧血時，粒細(xì)胞水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞水平和PLT水平下降明顯。本例患兒的發(fā)病過程與該文獻(xiàn)報(bào)道一致，患兒急性起病，臨床以尿色黃，逐漸出現(xiàn)全身皮膚及鞏膜黃染為主要表現(xiàn)，入院后檢查發(fā)現(xiàn)肝酶及膽紅素升高，病初轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，發(fā)病1個月左右，出現(xiàn)再生障礙性貧血，此時膽紅素已經(jīng)恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)氨酶也明顯下降。當(dāng)患兒開始出現(xiàn)三系降低時，骨髓穿刺結(jié)果仍提示骨髓增生良好。當(dāng)監(jiān)測血常規(guī)提示粒細(xì)胞水平和PLT水平明顯減少時，骨髓穿刺結(jié)果才顯示骨髓增生降低。由于肝炎原因不明，無法早期分析判斷，故在肝炎治療過程中，如果血常規(guī)出現(xiàn)一系以上血細(xì)胞進(jìn)行性下降，要及時行骨髓穿刺檢查尋找致病原因，必要時行多次多部位骨髓穿刺，早期診斷及時治療。

目前治療方案主要包括骨髓造血干細(xì)胞移植和免疫抑制治療等。HAAA標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是人類白細(xì)胞抗原匹配的同胞供者的骨髓移植，但存在骨髓來源少，人類白細(xì)胞抗原配型相對困難，且治療費(fèi)用高昂等問題。目前國際上已將抗胸腺球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素的聯(lián)合免疫抑制定為標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制療法。喬曉紅等研究顯示兒童HAAA接受免疫抑制治療的療效明顯優(yōu)于糖皮質(zhì)激素和雄性激素等一般藥物治療。

綜上所述，HAAA病情較兇險(xiǎn)，預(yù)后較差，且目前發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確，故對臨床上無明確病因的肝損傷患兒，除需明確病因外，應(yīng)監(jiān)測外周血象變化，必要時完善骨髓穿刺，注意HAAA的發(fā)生，及時盡早行骨髓造血干細(xì)胞移植或免疫抑制治療改善預(yù)后。