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韓悅， 張欣欣 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 臨床病毒研究室 鐵是人體不可或缺的重要金屬元素，體內(nèi)主要涉鐵部位包括肝、腸、紅細胞、巨噬細胞、骨髓等。正常情況下，鐵在各組織細胞之間按需交互流動，以確保造血等重要生理功能，日出入量穩(wěn)定。貧血或低氧狀態(tài)下，鐵利用度增加，支持造血；如出現(xiàn)無效造血，則最終導致貧血基礎上鐵過量。而在感染、炎癥性疾病情況下，機體阻止鐵不被其他病原體利用，導致炎癥性貧血。全身或局部鐵過量，包括血漿中的游離鐵、組織、巨噬細胞鐵沉積，將導致氧化應激，對所在部位造成化學傷害，長期以往最終出現(xiàn)以血色病為主的各種鐵過量疾病及嚴重并發(fā)癥。血色病可分為遺傳性和繼發(fā)性，后者在血液、肝臟等系統(tǒng)疾病基礎上發(fā)生，包括輸血、外源鐵攝入過量，各型紅細胞異常、溶血性疾病，自身免疫性疾病、慢性病毒性肝炎、酒精/非酒精性肝病等。目前遺傳性血色病的基因診斷還有很多問題。首先，亞洲人群致病基因與西方人種完全不同，遺傳方式多樣，某些亞型單純放血治療無效甚至加重病情。此外，血色病研究進展相對較慢，歐美肝病學會發(fā)布的血色病指南近10年未更新；英國血液病學學會2018年指南也僅針對西方常見的血色病；亞太肝病學會甚至沒有單獨的血色病指南；2015年一項比利時荷蘭聯(lián)合研究對歐美國際指南進行逐條比較，發(fā)現(xiàn)指南之間存在顯著差異，指南間達成共識只占57%。上述現(xiàn)象均提示遺傳性血色病錯綜復雜，研究難度高，人種遺傳背景、地域差異較大。研究集中于高加索人種，間或少量非裔人群研究，亞洲研究極為缺乏。遺傳性血色病大多數(shù)亞型一旦診斷，治療效果良好，尤其是早期診斷。因此精準的分子診斷在血色病診療中顯得尤為重要。綜上，本文將結(jié)合中西方研究結(jié)果及本研究小組數(shù)據(jù)，盡可能全面論述血色病各基因分型及診斷，期望供臨床實踐參考，有助于我國人群研究。鐵主要來自外源性小腸吸收和內(nèi)源性巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。鐵水平受運鐵素- 鐵調(diào)素軸嚴苛監(jiān)控，該系統(tǒng)直接作用于小腸細胞和體內(nèi)儲鐵部位，防止過多的鐵從腸道細胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細胞進入外周血，以確保紅細胞生成及其他重要生理功能，同時預防鐵過量帶來的毒性。運鐵素和鐵調(diào)素均由肝臟分泌，運鐵素是膜蛋白，負責將鐵從各儲鐵部位向外周血轉(zhuǎn)運；鐵調(diào)素是分泌性蛋白，直接抑制運鐵素。當循環(huán)中鐵水平升高時，鐵調(diào)素分泌相應增多，作用于細胞膜上的運鐵素，阻礙內(nèi)源、外源鐵向循環(huán)鐵池中流動。該系統(tǒng)中任何分子的異常都會引發(fā)鐵代謝異常。已知的各型遺傳性血色病致病機理無一例外均牽涉到鐵調(diào)素異常，其中研究史最悠久的是經(jīng)典HFE基因突變導致的血色病。1865年，法國病理學家Armand Trousseau報道了第1例血色病患者，隨后發(fā)現(xiàn)其病因是鐵沉積導致肝臟、皮膚、胰腺、關(guān)節(jié)甚至腦部出現(xiàn)包括肝纖維化、肝癌、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等相應癥狀。首例血色病發(fā)現(xiàn)100年后，Simon等將致病區(qū)域大致定位到6號染色體短臂近HLA區(qū)。同年，新英格蘭雜志刊登的一項研究，通過對10個血色病家系、261人長達20年的隨訪，明確其常染色體隱性遺傳方式，雜合子功能亦受到不同程度影響。此后，又過了整整20年，最終確定了主要致病基因，并命名為HFE（HFE在英語中寓意高鐵量）。該基因的2個主要致病位點純合突變在高加索患者中檢出率非常高。然而，HFE并不編碼鐵調(diào)素或運鐵素。之后的研究發(fā)現(xiàn)，HFE無法解釋所有的遺傳性血色病，繼而發(fā)現(xiàn)了更多的相關(guān)致病基因及相應亞型，而在這些已知致病基因中，鐵調(diào)素、運鐵素基因突變導致的血色病在高加索人種中較少見，以下將對不同基因?qū)е碌难喰瓦M行分節(jié)論述。早期表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、性功能低下，由于過多的鐵儲積，后期可致皮膚色素沉著（高加索人種可出現(xiàn)銅色，亞洲人群表現(xiàn)為膚色加深）；在胰腺可致胰島萎縮、糖尿??；在肝臟可致小結(jié)節(jié)性肝硬化，進一步發(fā)展成肝細胞癌；在心臟可致心肌病、關(guān)節(jié)炎、生殖功能障礙等。實驗室表現(xiàn)包括血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白升高。一般男性發(fā)病年齡在40~60歲，女性在絕經(jīng)之后。由HFE基因突變導致，常染色體隱性遺傳。突變影響鐵調(diào)素信號通路，導致鐵調(diào)素分泌減少，循環(huán)鐵池鐵吸收持續(xù)增加，最終導致鐵過量。其對運鐵素-鐵調(diào)素軸的具體調(diào)控機制尚未完全闡明。高加索人種數(shù)據(jù)顯示，確診HFE遺傳性血色病發(fā)病患者通常有該基因純合突變或復合雜合突變，其中約95%存在純合C282Y突變，其余5%~10%存在H63D突變。北美高加索人群C282Y攜帶率較高，約每330個人中有1人攜帶致病純合子，約每135個人中可能有1人攜帶致病復合雜合子。但存在C282Y不一定伴臨床表現(xiàn)，單純H63D無臨床表現(xiàn)，僅部分C282Y和H63D的復合雜合子患者可出現(xiàn)較嚴重的臨床表現(xiàn)，提示該基因外顯率不全。同樣是純合子，男性比女性的外顯率高5~10倍，可能是膳食、飲酒差異以及周期性失血所導致。HFE基因診斷在高加索人種中非常重要，此型早期診斷，配合放血治療，預后良好；但一旦發(fā)生肝硬化，即使治療，后期肝癌發(fā)生率仍較高。2019年法國流行病學調(diào)查顯示，在開展早期基因診斷、合理規(guī)避煙酒攝入、全民體質(zhì)量增加后，近30年，確診數(shù)不變的情況下，患者臨床癥狀、發(fā)病年齡、鐵代謝指標、疾病嚴重程度得到了逐年改善。法國經(jīng)驗強調(diào)了早期基因診斷對于遺傳性血色病的重要性。HFE突變在亞洲人群中攜帶率極低。本中心的肝病、鐵代謝異常人群中，HFE C282Y攜帶率為0，H63D也僅檢測到1例雜合攜帶者，H63D攜帶率在健康人群、病例對照組無差異，符合其他中國人種數(shù)據(jù)，歐亞人群顯著的HFE基因突變差異提示自然選擇的作用。對我國鐵過量患者進行HFE單基因檢測效能并不高。因此，亟需了解其他血色病亞型在我國的情況。以下將介紹非HFE基因突變導致的血色病亞型。 又名血色病2型，包括兩種型別，分別由不同基因突變導致。發(fā)病較早，通常在10~20歲發(fā)病，出現(xiàn)包括心肌病、糖尿病以及性腺機能減退在內(nèi)的并發(fā)癥，根據(jù)報道顯示其發(fā)病率極低，主要涉及南歐及加拿大的特定區(qū)域。按發(fā)現(xiàn)時間先后，將血色病2型分為兩型：2A型，1999年發(fā)現(xiàn)1號染色體q21區(qū)域為其致病區(qū)域；隨后又發(fā)現(xiàn)了非1q致病的另一型，被稱為2B型血色病，該亞型臨床癥狀更重。HFE2基因突變導致。2004年希臘學者通過家系重組間隔區(qū)域的比對研究發(fā)現(xiàn)，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物為鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（hemojuvelin，HJV）。該病為常染色體隱性遺傳。進一步分析希臘、加拿大及法國家系該基因編碼情況，篩選到患者普遍攜帶G320V氨基酸突變。該基因表達譜與鐵調(diào)素相似，主要表達于肝臟、心臟以及骨骼肌。HFE2敲除動物模型的表型與患者癥狀相符。HJV蛋白實際上是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）協(xié)同受體，能夠增強BMP/SMAD信號傳導通路，調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達，G320V突變導致該功能顯著下調(diào)。2003年，意大利學者發(fā)現(xiàn)編碼鐵調(diào)素的HAMP基因是臨床癥狀較重，發(fā)病較早，累及肝臟、心臟及內(nèi)分泌系統(tǒng)的血色病2型的致病基因，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，鐵調(diào)素是鐵代謝通路中的核心分子。研究顯示HAMP基因敲除小鼠在2月齡時便出現(xiàn)肝內(nèi)鐵過載，并逐步出現(xiàn)肝外鐵沉積。北京小組對22例患者及部分家屬的研究中，發(fā)現(xiàn)9例攜帶HFE2基因E3D、Q6H，不過均為雜合，僅1例出現(xiàn)心臟、胰腺疾患。隨后發(fā)現(xiàn)此部分研究對象均伴有鐵代謝通路上其他基因的突變，提示該部分中國患者可能涉及雙基因致病。其中，北京研究中存在Q6H的研究對象都出現(xiàn)了臨床表現(xiàn)；而E3D并不一定有臨床表現(xiàn)。國際ClinVar庫對E3D臨床定義為良性突變，Broad Institute的The Exome Aggregation Consortium數(shù)據(jù)顯示該突變族群差異較大，歐美發(fā)生率為0。縱觀現(xiàn)有數(shù)據(jù)，對于E3D的臨床解讀目前還處于不明朗的狀態(tài)，但是一旦出現(xiàn)在疑似患者中，建議擴大基因分析，該位點可能作為鐵代謝通路基因缺陷的標志突變。北京研究中HFE2基因突變患者僅1例18歲發(fā)病，其余均為中老年發(fā)病。在本中心出現(xiàn)的2例HFE2突變患者，亦均是中年發(fā)病，同樣伴發(fā)鐵代謝通路其他基因缺陷。石家莊研究小組提到的2例患者，發(fā)病年齡及臨床癥狀與歐美描述不一致，其中1例患者除了含有HFE2純合突變，還攜帶轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TfR2）突變，癥狀累及肝臟、心臟、胰腺，但上述臨床癥狀直到37歲才出現(xiàn)；另1例存在純合Y46X終止密碼子突變的患者臨床癥狀僅累及肝臟，13歲開始出現(xiàn)癥狀。提示HJV功能存在補償機制。綜上，中國人發(fā)病相對較晚，不一定出現(xiàn)肝外癥狀。石家莊研究中并未出現(xiàn)E3D、Q6H突變，也側(cè)面反映了地域差異。國內(nèi)數(shù)據(jù)以及本研究小組尚未發(fā)現(xiàn)HAMP編碼區(qū)突變陽性患者。然而，考慮到該基因在鐵代謝中的核心地位，一旦出現(xiàn)問題，直接影響早期胚胎發(fā)育，理論上很難出現(xiàn)成年攜帶者。因此當面對低年齡患者、癥狀較嚴重，如伴發(fā)心臟、胰腺疾病時仍然不能排除此型。歐美數(shù)據(jù)顯示，該型發(fā)病年齡跨度大，癥狀較輕。TfR2，常染色體隱性遺傳，位于7號染色體q22區(qū)域，主要表達于肝細胞和紅細胞。人體有兩種TfR，與TfR1不同，TfR2的轉(zhuǎn)運能力較弱，主要作用是監(jiān)測循環(huán)鐵水平以影響鐵調(diào)素表達。意大利都靈大學研究人員發(fā)現(xiàn)TfR2純合致病突變Y250X。在TfR2純合突變基礎上，若同時存在HFE的復合雜合突變，則臨床表現(xiàn)接近較嚴重的2型血色病。提示TfR2與HFE功能并不重疊，而在動物模型中，二者都是BMP/SMAD信號通路的必要元素。石家莊小組研究顯示在其分析的8例鐵過量患者中Ⅰ238M雜合子出現(xiàn)頻率較高，其他突變還包括G430R、A356fs，這些患者攜帶的都是雜合子，均為男性，年齡32~49歲，除了合并HFE2純合基因突變的患者，TfR2雜合突變雖然出現(xiàn)臨床癥狀，涉及肝臟、甲狀腺、心臟等，鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均顯著上升，但癥狀均較輕。由于該研究使用的是候選基因研究方法，僅對已知的部分血色病相關(guān)基因進行編碼區(qū)測序，因此不能排除存在其他致病基因的可能性。在本中心的鐵過量病例中，沒有發(fā)現(xiàn)TfR2編碼區(qū)突變，罕見突變均存在于非編碼區(qū)突變，一般與其他血色病致病基因伴隨出現(xiàn)，與北京數(shù)據(jù)吻合。北京研究中有3例患者是在運鐵素編碼基因SLC40A1突變基礎上出現(xiàn)非編碼區(qū)IVS1473+15或IVS287-30A＞G、IVS1768-21G＞T組合，出現(xiàn)肝鐵沉積都在60歲以后。綜合國內(nèi)外數(shù)據(jù)，我國血色病患者中TfR2編碼區(qū)、非編碼區(qū)突變以雜合為主，并沒有出現(xiàn)意大利患者的純合突變，但中、意患者的臨床癥狀均較輕。該基因罕見突變有可能是鐵代謝通路異常的基因標志物，此假設需要進一步驗證。因此，在臨床上，對中國男性患者，癥狀相對較輕，有家族史者，建議進行全面基因篩查，以排除TfR2及其他鐵代謝基因突變。
又稱血色病4型。運鐵素的主要作用是負責將鐵從各儲鐵部位，包括腸道細胞、巨噬細胞、肝細胞、滋養(yǎng)層細胞，甚至心肌細胞、甲狀腺細胞等向血循環(huán)轉(zhuǎn)運，該作用受鐵調(diào)素抑制。運鐵素蛋白編碼基因SLC40A1突變所致的遺傳性血色病與其他亞型不同的是，該型是常染色體顯性遺傳。意大利學者Pietrangelo在2017年建議將SLC40A1突變所致的鐵代謝異常疾病依其突變性質(zhì)分為兩類：功能獲得型和功能缺失型，該建議得到了學界廣泛支持。
SLC40A1功能獲得型突變，造成鐵調(diào)素抵抗，被稱為運鐵素血色病，導致高轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，器官實質(zhì)鐵過載，巨噬細胞缺鐵，臨床表現(xiàn)很難與其他亞型區(qū)分，但遺傳方式為常染色體顯性。已知致病突變包括N144H、C326S，由于326位氨基酸與鐵調(diào)素直接作用，因此臨床表現(xiàn)較重，發(fā)病較早，體內(nèi)鐵調(diào)素表達水平較高。實驗顯示C326S突變小鼠表現(xiàn)與血色病4型相似，均出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和鐵蛋白水平升高以及肝臟鐵過載。數(shù)據(jù)前述北京研究中有4例存在SLC40A1突變，其中3例核磁共振均存在顯著的肝脾鐵沉積，2例為編碼區(qū)雜合突變：Y333H雜合突變患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度升高，而V162del雜合突變患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，上述患者臨床癥狀包括肝纖維化、糖尿病。進一步對3例存在Y333H雜合突變的先證者進行總結(jié)：發(fā)病年齡49~66歲，2例男性，1例女性（發(fā)病年齡最晚），疾病累及肝臟、脾臟、胰腺；體外實驗提示Y333H為功能獲得型。與已知遺傳方式不符的是，僅1個家系符合常染色體顯性，該研究中Y333H患者均存在核磁共振“黑脾”（脾鐵沉積），而該現(xiàn)象在SLC40A1功能缺失型突變中常見。中國南部研究中，廣州研究小組的1例病例報道中先證者為69歲女性，表現(xiàn)為色素沉著、乏力、惡心，實驗室檢查鐵蛋白及飽和度顯著升高、肝功能異常、空腹血糖升高；核磁共振肝鐵沉積，未提及脾鐵沉積。家族史中其母親死于不明原因上消化道出血，患者有3個兒子，其中2個出現(xiàn)了失代償肝硬化、糖尿病、色素沉著、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及鐵蛋白升高，被診斷為遺傳性血色病，分別于18歲和42歲死于上消化道出血，遺傳符合常染色體顯性。SLC40A1測序發(fā)現(xiàn)先證者存在C326F，前文已述326位點的重要性，雖然突變氨基酸與首例美國報道不同，但臨床表現(xiàn)同樣嚴重。先證者的貧血可能是晚期并發(fā)癥。雖然出現(xiàn)貧血，但其紅細胞為大細胞性，與血色病紅細胞常見特征相符。本中心出現(xiàn)的2例SLC40A1突變患者為青少年發(fā)病，無貧血。綜上，如果家族史提示常染色體顯性遺傳，必須排除該疾??；326位點突變臨床表現(xiàn)較重，而Y333H突變在我國人群中的外顯率不全，是否為功能獲得型仍需要進一步的驗證。該型是由SLC40A1缺失型突變導致，遺傳方式常染色體顯性。最早報道于2001年，較2型、3型血色病常見。由于鐵向外運輸受阻，鐵沉積主要分布在組織巨噬細胞中，因此該型特征為核磁共振容易出現(xiàn)“黑脾”，血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低。必須注意的是，此型放血治療效果不佳，不但鐵蛋白下降緩慢，且容易并發(fā)貧血。已知的30余種致病突變，常見的包括A77D，該位點位于鐵外輸關(guān)鍵區(qū)域，鐵調(diào)素水平較高。對鐵外輸區(qū)域雜合突變鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，存在Kupffer細胞鐵過載、血清鐵蛋白升高及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低現(xiàn)象。該型的臨床特點是在貧血的基礎上，出現(xiàn)鐵過量相關(guān)癥狀，對于功能缺失突變?nèi)绾纹鸬斤@性負調(diào)節(jié)，繼而導致常染色體顯性遺傳，尚無可靠實驗數(shù)據(jù)可以解釋。不過，法國Rennes地區(qū)研究小組對數(shù)10個家系的觀察發(fā)現(xiàn)該型臨床外顯率受到突變位點、性別等協(xié)同因素的影響因人而異。數(shù)據(jù)僅見1例女性病例報道，發(fā)病時48歲，診斷2型糖尿病2年，惡心、嘔吐，核磁共振顯示肝、脾鐵沉積顯著，肝穿刺顯示門管區(qū)纖維化，實質(zhì)鐵沉積，Kupffer細胞鐵沉積顯著。SLC40A1測序發(fā)現(xiàn)IVS3+10剪切位點雜合突變，轉(zhuǎn)錄水平下降。目前無A77D或其他功能缺失型的SLC40A1中國報道。本中心病例中目前亦沒有發(fā)現(xiàn)此類患者。此型由銅藍蛋白編碼基因CP功能缺失突變導致，較少見，常染色體隱性方式遺傳。銅藍蛋白主要在巨噬細胞表面參與鐵代謝活動，其主要作用是將Fe2+氧化為Fe3+，隨后鐵才能與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合完成鐵運輸。CP有一個轉(zhuǎn)錄本主要表達在星形膠質(zhì)細胞中，表達蛋白為GPI-ceruloplasmin，該蛋白主要參與腦部的鐵外輸。最早的報道為1例日本婦女，52歲，臨床表現(xiàn)為瞼痙攣、視網(wǎng)膜退行性變以及糖尿病，由導致CP完全失功的框移突變造成。該型的臨床表現(xiàn)與運鐵素病接近，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低，易發(fā)生小細胞貧血，過量的鐵常沉積于包括肝臟、胰腺、脾臟在內(nèi)的內(nèi)臟器官，但也可以出現(xiàn)在腦部，而腦部鐵沉積是該罕見疾病的標志性病征。因此，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀為該型特異性，可用于與其他亞型鑒別，因此臨床要注意神經(jīng)系統(tǒng)的檢查。數(shù)據(jù)目前沒有出現(xiàn)銅藍蛋白完全缺失與血色病的相關(guān)報道，該基因突變也沒有出現(xiàn)在中國血色病研究中，少數(shù)提到銅藍蛋白與鐵代謝相關(guān)的文章集中于腦部疾病。筆者的本地數(shù)據(jù)中亦無CP突變，但存在血色病基因突變合并ATP7B基因突變的患者，此類患者鐵過量癥狀通常較嚴重。因此，鐵過量，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低，合并腦部、神經(jīng)癥狀，必須排除CP基因突變。同時，考慮到肝豆狀核變性疾病的發(fā)生率相對較高，建議同時進行ATP7B基因的檢測。罕見，發(fā)病早，常染色體隱性方式遺傳。轉(zhuǎn)鐵蛋白編碼基因TF突變導致，由于高致死率，存活患者一般不會出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白完全缺失，因此該病又名低轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥。較低的轉(zhuǎn)鐵蛋白直接影響紅細胞生成，導致小細胞低色素貧血，生長發(fā)育滯后，心、肝、胰等實質(zhì)細胞鐵過載。首例報道患者為7歲女童，血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白水平顯著降低，多臟器鐵沉積，最后充血性心衰致死。大多數(shù)病例都存在復合雜合錯義或無義突變。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著缺乏，因此轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度較高，伴高水平的血清游離鐵。盡管系統(tǒng)已經(jīng)處在鐵超負荷狀態(tài)，但仍無法滿足紅細胞對鐵的需求，鐵吸收持續(xù)增加。因此，補鐵或者輸血等治療不但不能治療此型的小細胞低色素貧血，反而會加重癥狀。正確的治療方案應該包括補充去鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白，同時配合鐵螯合劑的使用。僅見1篇個案報道，10歲男孩，近親生育，顯著貧血，發(fā)育異常，心衰，鐵蛋白水平為2倍正常值，突變?yōu)殡s合，未行功能驗證，家系情況不明，預后未知。因此當臨床見年齡偏小，生長發(fā)育受影響，貧血起病，心功能不全的鐵負荷過量患者，不能排除該型。1999年日本研究小組首先發(fā)現(xiàn)，由血紅素分解酶oxygenase 1的編碼基因HMOX1異常導致，常染色體隱性遺傳。該酶主要表達于巨噬細胞，起到循環(huán)利用紅細胞鐵元素的作用。首例發(fā)現(xiàn)的患者是1例2歲日本兒童，其母親曾有過2次胚胎停止發(fā)育的妊娠，存活的兄弟姐妹均健康，患者表現(xiàn)為反復發(fā)熱，全身紅疹，生長發(fā)育滯后，主要累及內(nèi)皮細胞，無脾，腎炎，肝大，小細胞低色素貧血顯著。血清鐵正常，AST升高明顯，ALT正常。鐵蛋白明顯增高。凝血異常。兒童期夭亡。2011年出現(xiàn)的第2例日本兒童患者癥狀相似，無脾、溶血性貧血、腎炎，同樣是常染色體隱性遺傳。目前無報道，本中心1例HMOX1雜合突變患者，有輕微小色素貧血，全身有紅疹，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度略低，鐵代謝正常，側(cè)面支持常染色隱性遺傳方式。建議當同時出現(xiàn)貧血、紅斑、鐵代謝異常、內(nèi)皮受累時，且排除其他病因的情況下，可以考慮該病。鐵蛋白負責儲鐵，由L和H亞基組成，共24個亞基，保護核心位置的鐵元素，H亞基通過其亞鐵氧化酶活性將鐵納入核心位置；L亞基負責固定鐵。雖然2個亞基由不同的基因編碼，但調(diào)控蛋白均是鐵調(diào)節(jié)蛋白（iron regulatory protein，IRP），該蛋白結(jié)合到兩種亞基編碼基因上游的鐵響應元件（iron-responsive element，IRE），從而控制表達。FTL編碼鐵蛋白L亞基，F(xiàn)TH1編碼鐵蛋白H亞基。（1）L亞基缺陷：FTL基因突變導致，常染色體顯性遺傳，癥狀包括遺傳性高鐵蛋白血癥，合并發(fā)病年齡較早的雙側(cè)白內(nèi)障，突變位點集中在上游5′UTR非編碼區(qū)或1號外顯子。此類患者的高鐵蛋白與鐵負荷過量無直接聯(lián)系，因此不能簡單進行去鐵治療。（2）H亞基缺陷：2001年，在日本家系中首次發(fā)現(xiàn)FTH1基因突變導致的鐵沉積中年女性患者，體檢發(fā)現(xiàn)胃癌，核磁共振發(fā)現(xiàn)肝、心、骨髓鐵沉積，鐵蛋白明顯升高，血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度略升高，無貧血，肝穿刺顯示肝細胞和Kupffer細胞鐵沉積明顯，脾切后脾組織鐵染顯示巨噬細胞中鐵沉積明顯；家系研究顯示呈常染色體顯性遺傳。無相關(guān)報道。本中心患者中未檢測出L亞基基因缺陷，但檢測出H亞基基因罕見突變5例，其中1例為高加索人種。需要注意的是，該型的已知致病相關(guān)突變位點集中在編碼區(qū)上游。本中心檢出的目前意義不明的罕見突變均出現(xiàn)在編碼區(qū)上游，因此對鐵蛋白基因檢測時，必須高度關(guān)注編碼區(qū)上游。BMP6-SMAD通路是調(diào)控鐵調(diào)素的重要胞內(nèi)信號通路，鐵通過該通路上調(diào)鐵調(diào)素基因表達。近期法國研究發(fā)現(xiàn)攜帶有影響B(tài)MP6蛋白成熟的基因突變患者，可以表現(xiàn)出癥狀較輕的血色病，遺傳方式可能是常染色體顯性遺傳，L96P雜合突變在法國患者中出現(xiàn)頻率較高，意大利人群中另發(fā)現(xiàn)了攜帶E112Q、R257H雜合突變的患者。然而，澳大利亞學者對已知突變進行了功能學實驗后認為，BMP6作為血色病致病基因依據(jù)尚不充分。各國研究中，該基因突變相關(guān)的鐵過載臨床表現(xiàn)均較輕，缺乏特征性表現(xiàn)。國內(nèi)暫無相關(guān)基因突變致血色病報道。本中心有1例雜合編碼區(qū)突變患者，但該患者同時存在其他鐵代謝基因異常，僅以BMP6作為致病基因依據(jù)不足。各研究數(shù)據(jù)顯示血色病外顯率不全現(xiàn)象非常普遍。以經(jīng)典HFE舉例，C282Y純合子的高加索人群中，無臨床癥狀比例在10%~70%不等，其已知的影響因素包括臨床試驗診斷方法、調(diào)節(jié)基因等：使用肝穿刺的研究結(jié)果外顯率很高，而使用血清生化學指標的外顯率較低；已知影響HFE外顯率的調(diào)節(jié)基因有：HAMP、BMP2、BMP4、HJV、BMP6、TMPRSS6、CYBRD1、CP、TF、GNPAT、HP等。對于其他亞型尚無足夠研究數(shù)據(jù)支撐。本文只列舉了鐵代謝直接相關(guān)基因，未列舉遺傳性紅細胞異常繼發(fā)的血色病，而此類疾病的發(fā)病率不低，常見的包括：鐮刀形紅細胞貧血癥、地中海貧血及各型影響紅細胞形態(tài)的遺傳疾病、SLC11A2基因?qū)е滦〖毎蜕匦载氀殍F超負荷1型、STEAP3基因?qū)е滦〖毎蜕匦载氀殍F超負荷2型等。在疑難病例中應酌情考慮。我國的血色病致病分子譜與高加索人種存在顯著不同，外顯率、遺傳方式亦存在差異（表1）；治療上，各亞型的側(cè)重點不同，有的亞型反而有補鐵的需求。因此，在排除繼發(fā)性（貧血和慢性肝病為原發(fā)?。┭『?，結(jié)合發(fā)病年齡、家族史、鐵沉積部位、疾病嚴重程度、主要伴發(fā)癥狀等，進行基因分層診斷非常必要（圖1）。HFE2、SLC40A1是我國人群中主要的致病基因，TfR2非編碼區(qū)罕見突變對疾病嚴重程度的影響有限，但在北方地區(qū)可能需要考慮對TfR2編碼區(qū)進行檢測。建議在臨床分型困難的情況下，對病例及直系家屬進行全基因/全外顯子測序。
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