近年來(lái)，肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受到越來(lái)越多的關(guān)注，肌少癥是肝硬化尤其是失代償肝硬化常見(jiàn)的合并癥之一，嚴(yán)重影響患者的生存期、生活質(zhì)量、肝硬化其他并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展以及肝移植后結(jié)局。因此，肝硬化患者肌少癥的評(píng)估與干預(yù)至關(guān)重要。

1  肌少癥的定義

1988年，肌少癥由美國(guó)Rosenberg教授首次提出，原指與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的肌肉質(zhì)量減輕及功能減退。此后，歐洲老年肌少癥工作組和國(guó)際肌少癥工作組對(duì)肌少癥的定義和診斷分類達(dá)成共識(shí)，定義為“一種以骨骼肌質(zhì)量和力量進(jìn)行性和廣泛性減少為特征的綜合征，伴隨機(jī)體失能、生活質(zhì)量下降和死亡等不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加”。

2  肌少癥與肝硬化

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約30%～70%的肝硬化患者存在肌少癥，尤其多見(jiàn)于男性和酒精性肝病患者，嚴(yán)重影響患者生存期、生活質(zhì)量、肝硬化其他并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展以及肝移植后結(jié)局。肌少癥不僅存在于體質(zhì)量過(guò)輕的肝硬化患者中，在任何BMI的患者中均可能發(fā)生，并且構(gòu)成一種隱匿性疾病。

肌少癥是肝硬化患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，尤其在終末期肝病模型（MELD）評(píng)分較低患者中（MELD＜15）。肌少癥是肝硬化患者輕微肝性腦病及顯性肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)增加經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。肌少癥可能增加肝硬化患者嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)及肝移植術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)204例接受活體肝移植的患者分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥是肝移植術(shù)后膿毒癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，術(shù)后24 h內(nèi)常規(guī)應(yīng)用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可降低肌少癥患者術(shù)后膿毒癥發(fā)生率。Fujiwara等研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥、肌肉內(nèi)脂肪浸潤(rùn)和內(nèi)臟脂肪沉積是肝癌患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與早期肝癌治療后復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但其與肝細(xì)胞癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制仍不明確。

3  肝硬化患者肌少癥的評(píng)估

目前，肌少癥尚無(wú)國(guó)際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲老年肌少癥工作組將肌少癥分為3期：（1）肌少癥前期，僅肌肉質(zhì)量減少；（2）肌少癥，肌肉質(zhì)量減少，伴肌肉力量下降或身體活動(dòng)能力降低；（3）重度肌少癥，肌肉質(zhì)量減少，伴肌肉力量下降和身體活動(dòng)能力降低。

肝硬化患者肌少癥主要評(píng)估骨骼肌質(zhì)量，方法主要包括雙能X 線吸收儀、生物電阻抗測(cè)量分析、CT、MRI等。其中，CT/MRI是量化骨骼肌的金標(biāo)準(zhǔn)工具。CT測(cè)量的骨骼肌質(zhì)量與手握力和步速之間具有較高的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，CT評(píng)估的骨骼肌衰減與肌肉活組織檢查中TG水平增加密切相關(guān)。CT是一種客觀可重復(fù)的測(cè)量方法，多數(shù)肝病患者需定期完善CT檢查以評(píng)估病情進(jìn)展，測(cè)量L3的單腹部圖像橫斷面骨骼肌面積（skeletal muscle area, SMA)已被證實(shí)與全身骨骼肌量具有良好的相關(guān)性。近期研究發(fā)現(xiàn)，在L3水平上，SMA與人體總蛋白水平的相關(guān)性較腰肌面積更高。

L3骨骼肌指數(shù)（L3 SMI）的定義為橫斷面肌肉面積/身高的平方（cm^2/m^2），最初以CT為基礎(chǔ)對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行肌少癥研究的截?cái)嘀禐長(zhǎng)3 SMI男性≤52.4 cm^2/m^2，女性≤38.5 cm^2/m^2［24］。近期美國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性研究結(jié)果建議，對(duì)等待肝移植的終末期肝病患者使用L3 SMI男性＜50 cm^2/m^2和女性＜39 cm^2/m^2來(lái)定義肌少癥，Yoshizumi等研究結(jié)果表明，在健康人群中，CT測(cè)量的SMA與身體表面積呈高度相關(guān)，為肌少癥的評(píng)估指標(biāo)提供了新思路。近期一項(xiàng)NHANES Ⅲ數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝病患者中，當(dāng)使用體質(zhì)量調(diào)整的SMI時(shí)，患肌少癥風(fēng)險(xiǎn)較高；當(dāng)使用身高調(diào)整的SMI時(shí)，則結(jié)果相反。因此，在不同病因及不同肝病狀態(tài)時(shí)肌少癥的界定仍需進(jìn)一步研究。

4  肝硬化患者肌少癥的臨床管理

肌少癥患者需要進(jìn)行綜合性臨床干預(yù)，包括營(yíng)養(yǎng)支持、降氨治療、運(yùn)動(dòng)療法及激素替代治療等治療措施。

4.1  營(yíng)養(yǎng)支持治療

4.1.1  改變飲食模式

鼓勵(lì)肝硬化患者日間少食多餐，夜間加餐，以縮短食物吸收后空腹?fàn)顟B(tài)的持續(xù)時(shí)間。肝硬化患者夜間禁食相當(dāng)于健康人禁食2~3 d。研究表明，夜間加餐可以降低脂質(zhì)氧化，改善氮平衡，而日間等熱量等氮加餐并未等同于夜間加餐的代謝或臨床療效。此外，乙醇代謝的主要器官是肝臟和大腦，但其也可以在骨骼肌中代謝。一項(xiàng)小樣本病例對(duì)照研究結(jié)果表明，在酒精性肝硬化患者中，酒精抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)活性、增加自噬，導(dǎo)致肌肉組織減少。因此，在酒精性肝硬化合并肌少癥患者中，戒酒為首要治療手段。

4.1.2  能量與蛋白質(zhì)

肌少癥患者應(yīng)保證足夠的熱量及蛋白質(zhì)攝入，經(jīng)口服不能達(dá)到營(yíng)養(yǎng)需求的患者，可聯(lián)合腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)。歐洲肝病學(xué)會(huì)推薦肝硬化患者理想的能量攝入不低于35 kcal·kg-1·d-1，理想的蛋白質(zhì)攝入量為1.2~1.5 g·kg-1·d-1，以防止肌肉喪失，并逆轉(zhuǎn)肌少癥患者的肌肉喪失。在肝硬化患者中，增加蛋白質(zhì)攝入量已被證明是安全、有益、耐受性好的，盡管對(duì)肌肉質(zhì)量的長(zhǎng)期影響尚未完全闡明。

4.1.3  氨基酸

血清支鏈氨基酸（BCAA）與芳香氨基酸比值降低是肝硬化的標(biāo)志之一。BCAA不僅是蛋白質(zhì)的組成部分、谷氨酸的來(lái)源，并且可以通過(guò)骨骼肌合成谷氨酰胺，降低血氨水平，改善肝性腦病。BCAA還可以抑制氨基酸缺乏傳感器和逆轉(zhuǎn)真核起始因子2α磷酸化，從而改善肌肉質(zhì)量的減少。此外，BCAA刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素，在骨骼肌中發(fā)揮合成效應(yīng)，并且可以作為骨骼肌的一種能量來(lái)源。其中亮氨酸是蛋白質(zhì)合成必需的氨基酸底物，可以直接激活mTOR信號(hào)途徑、抑制自噬，在骨骼肌代謝、蛋白質(zhì)合成和自噬調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。異亮氨酸和纈氨酸的降氨及改善肌少癥作用還需更多臨床前及臨床研究加以驗(yàn)證。動(dòng)物蛋白質(zhì)富含芳香氨基酸，不能在骨骼肌中被代謝，增加肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)，并不是理想的蛋白質(zhì)來(lái)源。乳制品和蔬菜含有較高的BCAA，能夠更好地被肌肉組織攝取利用，盡管如此，增加食用這些食物并不會(huì)明顯影響肝硬化患者血漿BCAA水平，這可能與高氨血癥導(dǎo)致肌管中亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加，增強(qiáng)肌細(xì)胞谷氨酰胺和亮氨酸的交換有關(guān)。BCAA已被證明可以促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，減輕肌肉損失及提高運(yùn)動(dòng)能力。近期，日本一項(xiàng)納入21例肝硬化患者的縱向研究參照歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制訂的指導(dǎo)方針調(diào)整飲食方案并添加BCAA，隨訪48周后發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充BCAA能夠改善低蛋白血癥，血清Alb水平升高與降低骨骼肌脂肪積累、維持骨骼肌質(zhì)量和提高葡萄糖敏感性有關(guān)。另有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［39］結(jié)果顯示，補(bǔ)充亮氨酸聯(lián)合低強(qiáng)度抗阻訓(xùn)練提高了肌少癥患者的肌肉質(zhì)量、力量和身體功能。補(bǔ)充BCAA有利于骨骼肌質(zhì)量和功能的恢復(fù)，并且可以改善糖耐量異常，從而改善肌少癥。

4.1.4  多不飽和脂肪酸與維生素D

肝臟是必需脂肪酸前體合成多不飽和脂肪酸的場(chǎng)所，因此，多不飽和脂肪酸缺乏癥在肝硬化患者尤其是酒精性肝硬化中常見(jiàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，ω-3脂肪酸可以通過(guò)mTOR信號(hào)途徑直接影響肌肉蛋白質(zhì)的合成，提示機(jī)體補(bǔ)充ω-3脂肪酸能夠促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加。

據(jù)報(bào)道，低維生素D水平是不同類型肝病的共同特征。慢性肝病患者維生素D不足或缺乏發(fā)生率較高，并可促進(jìn)肝病病情進(jìn)展。維生素D具有潛在的抗炎、抗纖維化作用，研究發(fā)現(xiàn)，老年人群25-羥基維生素D水平與炎癥細(xì)胞因子IL-6水平呈負(fù)相關(guān)。此外，維生素D影響肌肉力量和功能的機(jī)制尚不完全清楚，但可能是由維生素D受體（VDR）介導(dǎo)的。人類肌肉組織中VDR水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充維生素D可增加骨骼肌VDR的表達(dá)，對(duì)骨骼肌力量和功能的恢復(fù)可能有益。

4.2  降氨治療

目前，降氨治療主要包括BCAA、乳果糖、利福昔明等藥物的應(yīng)用。高氨血癥時(shí)骨骼肌內(nèi)ATP水平下降，三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物α-酮戊二酸通過(guò)轉(zhuǎn)化為谷氨酸和谷氨酰胺而耗竭，導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能受損及活性氧產(chǎn)生，引起蛋白質(zhì)和脂類的氧化修飾。血氨水平升高還可以導(dǎo)致肌細(xì)胞自噬增加，肌生長(zhǎng)抑素表達(dá)增加，激活氨基酸缺乏傳感器、真核起始因子2α磷酸化，影響蛋白質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)，降氨治療可以改善骨骼肌的表型、功能和分子紊亂，恢復(fù)骨骼肌蛋白質(zhì)平衡，改善肌少癥。長(zhǎng)期降氨治療的療效尚需進(jìn)一步人體試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4.3  運(yùn)動(dòng)療法

耐力或有氧運(yùn)動(dòng)可以提高骨骼肌功能，但不能增加肌肉質(zhì)量，抗阻運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)骨骼肌質(zhì)量的增加，抗阻運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng)相結(jié)合可能是有益的。近期，一項(xiàng)小樣本前瞻性研究結(jié)果表明，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)肝硬化患者有益，并且能夠降低門靜脈壓力，然而運(yùn)動(dòng)亦增加肌肉產(chǎn)氨和門靜脈壓力。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，補(bǔ)充BCAA聯(lián)合步行鍛煉對(duì)改善肝硬化患者的肌肉質(zhì)量和力量是有效的。因此，運(yùn)動(dòng)療法需要在代償性肝硬化患者中進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性及有效性，以及明確運(yùn)動(dòng)與補(bǔ)充蛋白質(zhì)的時(shí)機(jī)。

4.4  激素替代治療

現(xiàn)已提出生長(zhǎng)激素或睪酮的激素替代療法，但未達(dá)到理想效果。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在男性肝硬化患者中補(bǔ)充睪酮能夠增加患者瘦體質(zhì)量，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)患者生存率有積極影響。此外，在應(yīng)用睪酮時(shí)需要謹(jǐn)慎，因?yàn)橛锌赡茉黾痈渭?xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。

4.5  其他干預(yù)措施

一些新的分子靶向藥物包括抗氧化劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1激活劑、肌生長(zhǎng)抑素拮抗劑和線粒體保護(hù)劑等可能改善肝硬化患者的骨骼肌組織代謝。一項(xiàng)納入114例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否應(yīng)用BCAA，補(bǔ)充左旋肉堿均可抑制肝硬化患者骨骼肌的丟失并降低血氨水平。需要注意的是，該研究顯示接受左旋肉堿治療的患者肝功能較對(duì)照組明顯下降。因此，需要慎重選擇接受該藥物治療的肝硬化患者。補(bǔ)充左旋肉堿可能成為肝硬化患者肌少癥的一種新的治療方案，還需要更多大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5  小結(jié)

綜上所述，肌少癥是肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)形式，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早評(píng)估，并積極予以臨床干預(yù)。目前，國(guó)際上尚無(wú)肝硬化患者肌少癥的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行大樣本多中心前瞻性研究明確肌少癥在不同年齡、性別、種族及不同病因的肝硬化患者中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并統(tǒng)一評(píng)估方法。