ALT是臨床用以了解患者有無肝細胞損傷的常用實驗室檢測指標，其臨床靈敏度及特異性取決于區(qū)分“正?！被颉爱惓！睓z測結(jié)果時所選用的判斷值（cut-off point）。過去普遍以“高于檢測實驗室所推薦的參考區(qū)間上限水平”來界定ALT檢測結(jié)果是否“異?！?，該做法對肝臟疾病的診斷靈敏度較高而特異性相對不足，在ALT“升高”情況下需鑒別的疾病范圍較廣。美國胃腸病學(xué)會（ACG）在其新近發(fā)布的異常肝臟生化實驗評估臨床指南（以下簡稱“ACG指南”）中就ALT檢測結(jié)果推薦了統(tǒng)一的“正?！狈秶ǔ扇四行?9~33 U/L、女性19~25 U/L），并著重建議對結(jié)果超出該范圍的“異?！闭呓o予進一步評估干預(yù)措施。該指南雖非國際性指南，但站在醫(yī)學(xué)檢驗的專業(yè)角度，筆者支持就ALT檢測結(jié)果采用性別特異性參考區(qū)間，但對目前狀況下是否適宜采用該指南所推薦的統(tǒng)一判斷數(shù)值仍持保留意見。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會曾于2010年提出《常用肝臟生物化學(xué)試驗的臨床意義及評價共識》，該共識充分強調(diào)了肝臟生化檢測結(jié)果的實驗室影響因素，指出由于（1）檢測過程中儀器方法、試劑批次的不同，以及（2）定義參考區(qū)間時參考人群選取標準的潛在差異，可令不同實驗室最終確立的ALT參考范圍存在較大差異。共識同時亦強調(diào)重視實驗室檢測質(zhì)量，確?？偡治稣`差控制于參考區(qū)間上限的10%~20%內(nèi)。就目前看來，ACG指南所推薦的ALT統(tǒng)一“正?！狈秶谖覈形吹焦鲜斓俾渲畷r，若簡單推進該指南部分建議的實施有可能導(dǎo)致對受檢者的過度診斷及非必要的后續(xù)檢查。

ACG指南在推薦ALT統(tǒng)一“正?！狈秶鷷r，對實驗室檢測過程中的分析差異存在一定程度的低估。原則上，只有在相關(guān)實驗室的檢驗方法已標準化、可確保檢測結(jié)果一致性的情況下方可對參考區(qū)間采用統(tǒng)一判斷值，且采用該判斷值后實驗室必需確保其在日常檢測中始終貫徹檢測方法的標準化與檢測結(jié)果的一致性。盡管ACG指南指出“未見實驗室間ALT水平呈顯著性差異的相關(guān)報道” ，但該結(jié)論實際僅參考兩項多中心研究——即分別基于采用相同檢測儀器的11家美國本土實驗室間及來自不同國家的5家標準參考實驗室間所進行的比對研究，并不能代表美國臨床實驗室的普遍檢測水平。

國際臨床化學(xué)與實驗醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（IFCC）于2002年曾發(fā)表7部系列性文件，針對包括ALT在內(nèi)5項臨床重要酶的濃度檢測參考測定程序（RMP），就影響其結(jié)果可靠性的各個方面作出細致規(guī)定，提出了參考測量系統(tǒng)（RMS），并希望所有試劑廠商及實驗室向其靠攏，以此實現(xiàn)檢測方法的一致性，提升幾項重要酶檢測結(jié)果在世界范圍內(nèi)的可比性。其中ALT因其檢測特點而更顯特殊——人血清內(nèi)ALT有相當(dāng)比例以酶蛋白形式（脫輔酶）存在，需與其輔基磷酸吡哆醛結(jié)合形成全酶后方具有完整的轉(zhuǎn)氨基催化作用。檢測時人為添加磷酸吡哆醛可令脫輔酶轉(zhuǎn)化為全酶后再行反應(yīng)，能夠更完整地反映樣品所含的酶活力，檢測結(jié)果高于未添加磷酸吡哆醛時。在IFCC所提供的推薦方法及參考方法中，亦強調(diào)了磷酸吡哆醛的使用與添加。添加或不添加磷酸吡哆醛的ALT檢測試劑盒目前均在臨床檢測中使用，并各自聲明可追溯至IFCC的RMS，但實際后者所測得的ALT結(jié)果在與RMP進行比較時常無法完全滿足“標準化”要求。根據(jù)加拿大兒科參考區(qū)間實驗室項目數(shù)據(jù)所顯示：對13~19歲年齡段參考研究人群，采用未添加磷酸吡哆醛的ALT檢測試劑所得出的參考上限分別為男孩22 U/L、女孩24 U/L，而采用含有磷酸吡哆醛的檢測試劑時則變?yōu)?4 U/L和33 U/L。

我國臨床實驗室檢測ALT現(xiàn)多采用全自動或半自動分析儀連同相應(yīng)的檢測試劑盒，不同試劑在具體組分及檢測性能上存在客觀差異。在一項針對我國19家國家臨床重點?？平ㄔO(shè)單位醫(yī)院檢驗部門的常規(guī)生化項目檢測性能現(xiàn)況研究中，室內(nèi)質(zhì)控變異系數(shù)評價提示ALT項目滿足最佳質(zhì)量規(guī)范的實驗室達80%（約15家）。然而我國地域遼闊，各醫(yī)院檢驗部門的檢測水平存在一定差距，不宜簡單地認為可將該結(jié)果推論至更大范圍的普通臨床實驗室。存在于ALT項目檢測方法間的檢測結(jié)果不一致以及結(jié)果解釋的不準確，將有可能隨著簡單推進統(tǒng)一“正?！狈秶膶嵤┒黾邮軝z人群的誤診風(fēng)險。

檢驗技術(shù)的更迭伴隨著對疾病認識的更新，這也令不同時期的參考人群選擇標準及檢測方法的應(yīng)用不相一致，使各研究所得出的參考區(qū)間難以一概而論。文獻報道的許多參考區(qū)間相關(guān)臨床研究未闡明其檢測方法對RMS的可追溯性，參考人群的選擇則依據(jù)各不相同（甚至不適宜）的標準，定義參考區(qū)間所采用的統(tǒng)計方法亦欠統(tǒng)一。在引用參考區(qū)間的問題上，外部參考區(qū)間在檢測實驗室的適用性主要取決于檢驗結(jié)果及服務(wù)人群與建立參考區(qū)間時的參考人群及結(jié)果集合的可比性。ACG指南所推薦的ALT統(tǒng)一“正常”范圍主要基于國外研究結(jié)論，可能并不適用于我國人群。而在統(tǒng)計方法方面，采集自參考人群的樣本經(jīng)檢測分析后，其結(jié)果數(shù)據(jù)集需經(jīng)過一系列的統(tǒng)計處理，包括合理分組（如根據(jù)年齡、性別）、檢驗各組數(shù)值分布情況、識別離群值，最終經(jīng)計算確定相應(yīng)參考限。其中根據(jù)年齡、性別等影響個體分析物水平的參考人群特征進行分組，可令相應(yīng)參考區(qū)間縮窄，使臨床能針對相應(yīng)人群提供更為適宜的指導(dǎo)。檢測結(jié)果數(shù)據(jù)中離群值的存在對參考區(qū)間判斷值的確定也具有顯著影響，需基于科學(xué)合理的判斷標準進行剔除。擴大參考人群隊列在幫助醫(yī)師更好識別離群值的同時，能令經(jīng)參數(shù)/非參數(shù)方法所獲得的判斷值不確定度/置信區(qū)間縮窄，以提供更真實準確的判斷值信息。但針對性別、年齡等參考人群進行分組細化的參考區(qū)間研究可能需納入千人級別的參考人群隊列，提示現(xiàn)有部分研究報告由于參考人群觀察數(shù)量較小而存在可信度不足的問題?！禠iver Int》于10年前就曾呼吁重視此類研究方法學(xué)問題，但其后欠缺統(tǒng)一規(guī)范的參考區(qū)間，相關(guān)臨床研究仍不斷出臺。

過去十年中，我國醫(yī)學(xué)檢驗界在衛(wèi)生部與科技部重點專項的先后支持下開展了“中國人群重要常規(guī)臨床檢驗項目參考區(qū)間的建立”研究，根據(jù)研究結(jié)果于2012年起編寫并陸續(xù)頒布了多項衛(wèi)生行業(yè)標準，確立了包括ALT（男性9~50 U/L，女性7~40 U/L）在內(nèi)的部分臨床常用檢驗項目參考區(qū)間。該系列參考區(qū)間基于來自我國東北、華北、西北、西南、華南和華東各大區(qū)域的具有代表性的大樣本成年參考人群，依據(jù)出自6家具有良好分析質(zhì)量保障、檢測結(jié)果保持良好一致的醫(yī)院檢驗部門的可溯源、多系統(tǒng)檢驗結(jié)果，使其能較好地適用于我國大多數(shù)地區(qū)人群及主要檢測系統(tǒng)。標準推薦各醫(yī)療機構(gòu)實驗室結(jié)合自身情況借鑒采用該系列參考區(qū)間，若有理由認為自身檢測質(zhì)量及檢測服務(wù)人群與之具有足夠可比性，可直接進行引用；若對分析質(zhì)量和人群可比性不能確定，或?qū)嶒炇夜芾眢w系要求對引用的參考區(qū)間進行驗證，則參照標準規(guī)定進行必要的驗證評估。

實驗室檢查結(jié)果需通過與自身既往情況或不同參照人群結(jié)果的比較來進行解讀，以提供有助于指導(dǎo)醫(yī)療決策制訂的信息。ACG指南所采用的“正常范圍（normal range）”一詞，因易引發(fā)各類誤解而早已被國內(nèi)外醫(yī)學(xué)檢驗界棄用，IFCC建議采用“參考值”和相關(guān)術(shù)語（如參考個體、參考限、參考區(qū)間）加以替代。目前，醫(yī)院檢驗科多隨報告出具表面健康人群參考區(qū)間，作為結(jié)果解讀的基本參考框架。在鑒別有無肝細胞損傷或需面對肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病等不同肝臟病理生理狀態(tài)的診斷或排除需求時，何時應(yīng)采用由美國臨床和實驗室標準協(xié)會CLSI EP28-A3標準所定義的參考區(qū)間，何時又應(yīng)采用臨床決策閾值，有些臨床醫(yī)生常將二者混淆，而實際上其背后臨床意義全然不同。

“參考區(qū)間”代表表面健康人群的生物學(xué)特征，是對相應(yīng)檢測結(jié)果分布情況的描述（例如X±2S，或95%百分位區(qū)間），本質(zhì)上反映了參考人群檢測結(jié)果的變異信息。與參考區(qū)間進行比較，僅反映個體檢測結(jié)果與參考人群結(jié)果集合的相似性。在診斷或排除特殊疾病病理情況時，臨床決策閾值（亦稱“醫(yī)學(xué)決定水平”、“決定限”）是另一項可幫助分析和解釋檢測結(jié)果的重要工具。其制訂需設(shè)立表面健康個體及相關(guān)疾病患者等組別，參照不同組內(nèi)個體是否接受特定醫(yī)療干預(yù)后的不同臨床結(jié)局，根據(jù)預(yù)后研究確立合理的決策閾值，最終服務(wù)于疾病的鑒別診斷、診療決策、預(yù)后判斷。從臨床角度來看，臨床決策閾值實為最佳依據(jù)，而參考范圍可能只是現(xiàn)階段的替代選擇。建議不宜將參考上/下限簡單等同于臨床決策閾值，在匯總分析各類研究支持性證據(jù)時，宜認真思考這些術(shù)語及其臨床意義的區(qū)別。

無論由哪家實驗室采用何種檢測試劑進行檢測，提供科學(xué)、準確、有價值的信息以輔助臨床醫(yī)學(xué)決策是醫(yī)學(xué)檢驗的主要目標之一。但由于上述醫(yī)學(xué)檢驗相關(guān)概念的應(yīng)用不當(dāng)，簡單推薦統(tǒng)一ALT參考范圍在解釋經(jīng)由不同方法所獲得的檢測結(jié)果時，可能導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)呐R床決策。參照ACG指南，高于參考上限的ALT結(jié)果將引發(fā)進一步的臨床及實驗室檢查，即該參考上限的設(shè)置不當(dāng)可能會導(dǎo)致價格較高且具有創(chuàng)傷性的檢查（如肝穿刺病理活組織檢查）。雖然ALT檢測是一項廉價的常用篩查項目，但ACG指南建議的實施卻具有增加醫(yī)療保健系統(tǒng)及患者后續(xù)醫(yī)療開銷的潛在風(fēng)險。早在2006年美國專家擬定《美國慢性乙型肝炎病毒感染處理流程》將ALT正常上限降至男性30 U/L，女性19 U/L時，我國專家亦曾分析過該判斷值下調(diào)依據(jù)存在的問題和可能在加重核苷類藥物治療耐藥方面造成的不良影響。

如ACG指南所解釋：降低ALT上限出于對避免遺漏疾病個體的優(yōu)先考量，但在采用統(tǒng)一判斷值時，檢測方法標準化和檢測結(jié)果一致性是不容忽視的先決條件。筆者注意到ACG指南專家組中并未納入醫(yī)學(xué)檢驗專家，可能因此錯失了對ALT統(tǒng)一“正?！狈秶鄳?yīng)證據(jù)科學(xué)性持懷疑觀點的專家意見。