ASH2019：靶向CD47的抗體療法臨床結(jié)果積極，國內(nèi)相關(guān)研發(fā)進展如何？

生物_醫(yī)藥_科研 2019-12-13

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2019年12月13日/醫(yī)麥客 eMedClub/--CD47是一種整合素相關(guān)蛋白，表達在腫瘤細胞表面，通過與巨噬細胞表面的蛋白SIRPα結(jié)合，抑制巨噬細胞的吞噬功能。CD47免疫檢查點是腫瘤免疫治療的一個潛在有效和廣泛應用的靶點，因此許多可以特異性地阻斷CD47-SIRPα信號通路的抑制劑已被陸續(xù)開發(fā)出來，包含CD47抗體，anti-SIRPα融合蛋白，雙特異性抗體等。目前多家藥企正在進行關(guān)于它的多項臨床前和臨床試驗，涉及針對晚期實體腫瘤或血液瘤患者。

其中Forty Seven (NASDAQ:FTSV) 公司的靶向CD47的抗體藥物Magrolilmab （5F9）目前正處于臨床1b/II期階段。2019年12月9日，F(xiàn)orty Seven在ASH會上公布了其CD47抗體5F9 的最新臨床進展，在骨髓增生異常綜合征（MDS）與急性骨髓性白血?。ˋML）適應癥中5F9展現(xiàn)了優(yōu)異、可持續(xù)的療效。

Magrolimab：靶向CD47的作用機制

CD47在多種實體瘤（如卵巢、肺、肝臟、胰腺、乳腺、結(jié)腸及膠質(zhì)瘤）細胞及惡性血液瘤（如急性骨髓性白血病、淋巴細胞白血病，及非霍奇金淋巴瘤）細胞上呈現(xiàn)高表達，而且其表達水平與疾病進展呈正相關(guān)。當CD47與其巨噬細胞上的受體SIRPα結(jié)合時，發(fā)出“不要吃我”的信號，使腫瘤細胞免于巨噬細胞的免疫攻擊，實現(xiàn)免疫逃逸。

▲ Magrolimab的特異性表達（圖片來源：）

Forty Seven公司研發(fā)的5F9抗體的抗癌作用機制就在于，它阻斷了癌細胞中的CD47與巨噬細胞中的SIRPa的結(jié)合作用，從而消除“不要吃我”的信號，同時還通過與巨噬細胞上的Fc受體結(jié)合，啟動一個“吃我”的信號，致使巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用增強，進而達到抗腫瘤的效果。

潛在的自身免疫學毒性

CD47廣泛分布于人體各種細胞中，特別在紅細胞及血小板中具有較高的表達水平。它通過與紅細胞表面的鈣網(wǎng)蛋白（“吃我”信號）的協(xié)同作用主導紅細胞在體內(nèi)的清除和平衡。靶向CD47的抗體藥物由于結(jié)合紅細胞并引起紅細胞凝集，因此在靈長類動物及病人臨床試驗中導致嚴重的溶血性貧血。目前，全球已有三家生物醫(yī)藥公司由于血液系統(tǒng)的副作用停止了CD47藥物的臨床研發(fā)。可以說，血液系統(tǒng)副作用是推進CD47藥物開發(fā)最嚴峻的挑戰(zhàn)。

Forty Seven公司的CD47抗體5F9同樣遇到了藥物引發(fā)溶血性貧血的安全性問題，因此他們提出了一個改良的給藥途徑，先給予患者以較低的5F9 “啟動(Prime)” 劑量觸發(fā)對老化紅細胞的清除，同時動員患者體內(nèi)網(wǎng)織紅細胞產(chǎn)生新鮮的紅細胞，進而降低隨后較高的“維持”劑量對血液系統(tǒng)的影響。臨床試驗通過1 mg/kg的啟動劑量來清除老化的紅細胞并促進網(wǎng)織紅細胞增多，減輕紅細胞毒性問題，隨后施用30 mg/kg的維持劑量來達到CD47受體的完全飽和(約100％)，實現(xiàn)足夠的受體占有率。此次ASH會議上，該公司公布了關(guān)于它優(yōu)異的臨床療效數(shù)據(jù)，成功地證明了靶向CD47的可成藥性。

消除血液學毒性的

Magrolimab最新臨床進展

此次Ib期臨床試驗旨在驗證Magrolimab與azacitidine聯(lián)合治療不適合化療的高風險MDS患者和初治AML患者中的療效。試驗共包括62名患者，其中35名為MDS患者、27名為AML患者。治療方案為1mg/kg起始劑量的Magrolimab，隨后劑量逐漸提高以避免貧血現(xiàn)象的出現(xiàn)，繼之全劑量阿扎胞苷加30mg/kg Magrolimab維持治療。結(jié)果顯示，安全性和耐受性較前期數(shù)據(jù)有所改善。

▲ Magrolimab的安全性和耐受性良好（圖片來源：）

其中，對于高危MDS患者，總響應率為92%，完全緩解率為50%。對于不適合化療、未經(jīng)治療的AML患者，總響應率為64%，完全緩解率為41%。

▲ 患者的總響應率和完全緩釋率（圖片來源：）

由此可見，這一積極的臨床試驗結(jié)果預示著以Magrolimab為代表的靶向CD47的治療方式將有成藥的可能性。

國內(nèi)研發(fā)進展

目前，國內(nèi)布局CD47靶點的藥企有天境生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、宜明昂科、翰思生物等（各企業(yè)研發(fā)進展如下）。

TJC4——天境生物

2019年7月，天境生物科技（上海）有限公司宣布其自主研發(fā)的針對CD47靶點的創(chuàng)新全人單克隆抗體TJ-C4，獲得NMPA的新藥臨床試驗（IND）批準，將很快在國內(nèi)啟動針對復發(fā)或難治性急性髓系白血病的臨床研究。2019年6月24日，天境生物已完成TJ-C4在美國I期臨床研究首例患者給藥。

TJ-C4是天境生物通過特異性抗體篩選得到的特殊CD47單克隆抗體。與其他臨床在研的同類CD47抗體相比，TJ-C4具有獨特的抗原結(jié)合表位，這一特性使其在保留同等抗腫瘤作用的同時，與正常紅細胞的結(jié)合十分微弱，不會引發(fā)紅細胞的凝集，可以最大限度地減少抗體注射后引發(fā)的貧血等副作用。在臨床前毒理實驗中，TJ-C4幾乎不影響受試動物的血紅蛋白及其他血常規(guī)指標，展現(xiàn)出了明顯優(yōu)于5F9的安全性。TJ-C4有望成為一款具有全球同類最優(yōu)（best-in-class）特點的創(chuàng)新型CD47抗體。

IMM01、IMM0306——宜明昂科

2019年5月，宜明昂科生物醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司新一代免疫檢查點抑制劑（IMM01)，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗許可，用于治療血液癌。該項目是宜明昂科開發(fā)的新一代免疫檢查點抑制劑。

2019年11月，該公司宣布其自主研發(fā)的、同時靶向CD47和CD20的雙特異性抗體藥物（項目編號：IMM0306），獲得NMPA的臨床試驗許可（受理號：CXSL1900097）。這標志著公司繼靶向CD47的IMM01項目獲得臨床試驗研究許可后，第二個項目進入到臨床試驗研究階段，這是公司發(fā)展的另一個重大里程碑。

IBI188——信達生物

2019年3月，信達生物制藥宣布，其自主研發(fā)的重組全人源抗分化抗原簇47（CD47）單克隆抗體候選藥物（研發(fā)代號：IBI188）在美國的I期臨床研究中完成首例患者給藥。

IBI188是重組全人源抗CD47單克隆抗體注射液，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤。體內(nèi)外實驗均顯示IBI188能夠結(jié)合腫瘤細胞表面的CD47抗原，阻斷CD47-SIRPα信號通路，抑制CD47傳遞的“別吃我”信號，促使巨噬細胞識別腫瘤細胞傳遞的“吃掉我”信號，從而吞噬腫瘤細胞，發(fā)揮機體的抗腫瘤效應。

SHR-1603——恒瑞醫(yī)藥

2018年11月，恒瑞醫(yī)藥公布了旗下一款在研藥物SHR-1603注射液的臨床試驗方案，這款抗CD47單克隆抗體于2018年6月拿下臨床批件，擬用于惡性腫瘤的治療，它是國內(nèi)最先獲CD47單抗藥物臨床試驗批件的藥劑，在臨床前展現(xiàn)出了優(yōu)于Hu5F9-G4的安全性和與Hu5F9近似的有效性。

HX009——翰思生物

2019年10月，杭州翰思生物醫(yī)藥有限公司宣布，其自主研發(fā)的新藥HX009獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗通知書（受理號：CXSL1900098）。早在2019年7月HX009就已通過澳洲倫理審評，已開始臨床I期試驗。

HX009是翰思生物自主研發(fā)的抗PD-1/CD47雙特異抗體新藥，同時靶向 PD-1和 CD47，可以顯著增加兩者的激活免疫系統(tǒng)的能力，用于治療肝癌、胃癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤。PD-1抗體可以使已經(jīng)枯竭的 T細胞再次大量復制，CD47抗體可通過與 CD47結(jié)合 block這個“別吃我”的信號，使巨噬細胞發(fā)揮吞噬作用。HX009通過同時激活固有免疫和獲得性免疫應答以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點的免疫抑制以達到抗腫瘤的協(xié)同效應。

結(jié)語

事實上，目前全球尚未有針對CD47靶點獲批上市的成熟藥物。但各企業(yè)堅信通過不斷地探索和考證，以該靶點為核心的藥物研發(fā)賽道是大有作為的，并相繼在研發(fā)過程和試驗中取得了不錯的結(jié)果，期待將來能夠聽到關(guān)于此類藥物上市，造福于患者的好消息！

參考出處：

1.https://www./application/files/2815/7590/4763/12092019_ASH_cKIT_Poster_FINAL.pdf

2.https://www./science