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本文為作者授權(quán)骨今中外整理  林曉毅，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，主任醫(yī)師，福建中醫(yī)藥大學(xué)兼職副教授。2004年畢業(yè)于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院七年制專業(yè)?，F(xiàn)任福建省醫(yī)學(xué)會創(chuàng)傷學(xué)會青年委員，福建省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會骨科分會足踝組青年委員，福建省海峽腫瘤防治科技交流協(xié)會委員。 骨組織在合成與分解代謝過程中產(chǎn)生許多代謝產(chǎn)物，并以不同濃度和結(jié)構(gòu)方式分布于骨骼、血液、尿液或其他體液中。調(diào)節(jié)骨代謝的內(nèi)分泌和旁分泌激素不但影響骨塑建與骨重建，也反饋調(diào)控骨代謝的多個環(huán)節(jié)，維持骨代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。 臨床上可以通過檢測血液或尿液中的骨代謝產(chǎn)物和相關(guān)激素，間接推斷骨骼的各種代謝產(chǎn)物和相關(guān)激素，間接推斷骨骼的各種代謝狀態(tài)。這些可被檢測的生化標(biāo)志物與相關(guān)激素統(tǒng)稱為骨代謝生化標(biāo)志物或骨代謝標(biāo)志物。分為三種：
一般生化標(biāo)志物主要指血鈣、血磷、尿鈣和尿磷等。骨代謝調(diào)控激素主要包括維生素D及其代謝產(chǎn)物、維生素K2、甲狀旁腺素和成纖維生長因子等。可用于代謝性骨病的診斷、鑒別診斷及疾病管理等多個環(huán)節(jié)。 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）則是指反映骨骼細(xì)胞活性與骨基質(zhì)代謝水平的生化產(chǎn)物，能反映骨的代謝轉(zhuǎn)換。 骨形成標(biāo)志物：反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，是反映成骨細(xì)胞功能狀態(tài)的直接或間接產(chǎn)物。 骨吸收標(biāo)志物：代表破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平，是在骨吸收過程中由破骨細(xì)胞分泌的或被代謝的骨組織產(chǎn)物。  在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個骨形成標(biāo)志物和一個骨吸收標(biāo)志物。疾病隨訪，療效監(jiān)測時應(yīng)檢測同樣的BTMs。 雖然血液和尿液標(biāo)本均可用于BTMs檢測，為了減少個體內(nèi)變異，應(yīng)盡量選擇血液作為檢測標(biāo)本。 目前國際上多推薦空腹血清Ⅰ型原膠原N-端前肽（P1NP）為首選骨形成標(biāo)志物，空腹血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（S-CTX）為首選骨吸收標(biāo)志物。 P1NP特異性好，受生理節(jié)律的影響小，室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響。 CTX特異性好，但受腎臟功能、肝臟功能、進(jìn)食和生理節(jié)律的影響較大。有 α-CTX和β-CTX兩種，首選β-CTX。 不能用于骨質(zhì)疏松診斷，但可以鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，判斷轉(zhuǎn)換類型。預(yù)測骨丟失速率、評估骨折風(fēng)險、了解病情進(jìn)展。監(jiān)測藥物療效及依從性，選擇干預(yù)措施。 BTMs變化的重要意義是了解藥物是否起作用，而不是作為最終療效的判斷，其可以幫助在骨密度（BMD）還未出現(xiàn)明顯變化前提高患者的依從性，保證治療的進(jìn)行。 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的BTMs水平往往正常或輕度升高。如果BTMs水平明顯升高（升高超過參考值上限1.5倍以上），需排除高轉(zhuǎn)換型繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或其他代謝性骨病的可能性，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、佝僂病和骨質(zhì)軟化癥、新發(fā)骨折、多發(fā)性骨髓瘤、畸形性骨炎及某些惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。 BTMs能夠提供骨骼的動態(tài)信息，在作用和功能上獨立于BMD，同時也與BMD成為互為補(bǔ)充的監(jiān)測手段，兩者結(jié)合起來綜合診療具有更高的臨床價值。 升高BTMs的因素包括絕經(jīng)、骨折、制動、妊娠與哺乳、藥物（芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物、促骨形成藥物如重組人PTH等）。 降低BTMs的因素包括高齡、藥物（糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨質(zhì)吸收藥物如二磷酸鹽等）。 其它值得關(guān)注的因素包括：分泌的生理節(jié)律（骨吸收標(biāo)志物，如骨鈣素峰值出現(xiàn)在后半夜，谷值出現(xiàn)在下午或傍晚）、是否空腹?fàn)顟B(tài)（進(jìn)食會降低某些BTMs，特別是骨吸收標(biāo)志物所受影響最大）。 以上因素中，生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)是最重要的影響因素，因此建議收集過夜空腹?fàn)顟B(tài)下的血液和尿液標(biāo)本。臨床醫(yī)生在決定檢查和結(jié)果解讀中需要充分考慮分析這些影響因素。 絕經(jīng)后女性BTMs均值高于絕經(jīng)前，一般在絕經(jīng)后10年內(nèi)升高，但隨著絕經(jīng)年限的增加而逐漸下降。 椎體骨折、股骨頸骨折和轉(zhuǎn)子間骨折后患者的骨形成標(biāo)志物如bALP逐漸上升，2-3周時達(dá)到峰值，其后下降到骨折前水平，而NTX、D-Pry、CTX等骨吸收標(biāo)志物也是上升到2-3周時達(dá)峰值，其后略有下降，但直到骨折8周后仍保持高于骨折前的水平。 在開始治療前檢測基線值，應(yīng)用抑制骨吸收藥物治療后3-6個月、應(yīng)用促骨形成藥物治療后3個月，進(jìn)行復(fù)查，通過與基線值相比，可初步確定患者的骨轉(zhuǎn)換率是否達(dá)到了預(yù)期的變化趨勢（上升或下降）。 在計算治療前后BTMs變化率的時候，要注意結(jié)合檢測指標(biāo)的最小有意義變化值（LSC）進(jìn)行判斷。 最小有意義變化值LSC：LSC是除去操作誤差、儀器誤差等因素后評判骨密度真正有變化的閾值，是指同一位技術(shù)人員在某一個特定的時間里在同一臺機(jī)器上進(jìn)行評估的結(jié)果。每個操作人員的LSC范圍不同，對于結(jié)果解讀可能帶來影響 。每個檢測中心需要在隨訪的報告中注明相應(yīng)的LSC值。 如改變百分比超過LSC，認(rèn)為治療有效，繼續(xù)治療。 如BTMs改變小于LSC，并不一定需要停藥或更換治療方案，而是應(yīng)該首先評估患者的依從性，其次排除繼發(fā)性因素，此外還要考慮鈣和維生素 D補(bǔ)充是否充足、患者消化吸收功能、前后檢測的試驗條件是否相同等。 應(yīng)用LSC之前需評估患者的依從性、維生素D狀況、營養(yǎng)狀況、并發(fā)癥與合并癥、生化指標(biāo)、風(fēng)險因素以及用藥時間是否夠長等。 LSC變化范圍很大，若使用抗骨吸收藥物的患者骨吸收指標(biāo)的降低大于50%，使用促骨形成藥物的患者骨形成指標(biāo)的升高大于 30%，則說明治療有效。 監(jiān)測與評估流程  BTM檢測標(biāo)準(zhǔn)化非常重要，需要對檢測人員、檢測方法、試劑盒等進(jìn)行質(zhì)控。 需要在早晨空腹抽血，獲得的血清如不能立即檢測，必須置于-80℃保存，而且要注意血清不能反復(fù)凍融。 避免食用或服用可干擾檢測的飲食和藥物。 每次在相同時間采集標(biāo)本并在同一實驗室檢測等。 用骨密度監(jiān)控藥物治療有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義至少需要1年時間，而骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物在3個月即可檢測出明顯的變化。對于早期診斷及骨質(zhì)疏松療效監(jiān)測十分有利。 使用促抑制骨吸收藥物和促進(jìn)骨形成藥物對BTMs有不同的影響。使用抑制骨吸收藥物后，骨吸收標(biāo)志物先下降，之后骨形成標(biāo)志物下降；使用骨形成藥物后，骨形成標(biāo)志物先上升，然后才是骨吸收標(biāo)志物上升。  藥物導(dǎo)致的BTMs改變還與劑量和給藥途徑有關(guān)。劑量越大，BTMs變化程度越大；靜脈給藥比口服變化更快。 口服二膦酸鹽患者的CTX在3-6個月后抑制達(dá)到平臺水平，而靜脈注射二磷酸鹽的患者在1個月后就降至最低值。 使用特立帕肽的患者1個月后P1NP已明顯升高，而NTX要6個月后才明顯升高。研究表明，使用同樣藥物后的BTMs變化幅度排序如下：CTX>NTX>TRAP-b、P1NP>bALP。 在BMD降低的人群中，BTMs升高會額外增加骨折風(fēng)險。而BTMs在絕經(jīng)前女性平均水平以下的個體，其骨折風(fēng)險顯著降低。 BTMs與BMD結(jié)合可更好地預(yù)測骨折風(fēng)險。 |
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