陸旻雅與張麗為共同第一作者

本文受國家自然科學基金（No.81572057, No.81802049）和中央高校基本科研業(yè)務費（No.3332018035）資助

程序化細胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制劑近年來開始用于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的免疫治療。單獨應用免疫治療，或聯(lián)合化療進行治療，目前已被列入進展期/晚期無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）或ROS1突變NSCLC的初始治療中[1]。

PD-1/PD-L1抑制劑通常被認為具有較小的副作用。由于其促進T細胞效應體的功能，目前認為PD-1/PD-L1抑制劑的使用并不會增加感染的風險。然而，PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中，也出現(xiàn)了因免疫治療相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）使用糖皮質(zhì)激素等藥物而產(chǎn)生暫時性免疫抑制所致機會性感染的病例報道[2,3]。同時，目前也有報道PD-1/PD-L1抑制劑使用過程中未出現(xiàn)irAEs的情況下發(fā)生潛伏/慢性感染重新激活的病例[4]。

PD-1是一個關鍵的免疫檢查點，可抑制外周組織中T細胞的活性[5]。它主要于激活的CD4+、CD8+ T細胞中表達，但也在B細胞、單核細胞、自然殺傷（natural killer, NK）細胞和樹突細胞中表達[6]。PD-1可由PD-L1和PD-L2兩種配體觸發(fā)。任一配體與PD-1的結合均可強烈抑制CD8+ T細胞效應區(qū)的功能。PD-L1可在腫瘤細胞表面和腫瘤微環(huán)境中存在的各種細胞表面表達。浸潤腫瘤組織的T細胞分泌干擾素（interferon, IFN）-γ，觸發(fā)了包括PD-L1表達在內(nèi)的調(diào)節(jié)性免疫抑制循環(huán)，從而反饋性地使PD-1表達上調(diào)。阻斷PD-1/PD-L1可以切斷這種負循環(huán)，恢復抗腫瘤免疫[7]。PD-1/PD-L1表達強度被證實與多種腫瘤類型（如NSCLC[8]和黑色素瘤[9]）的臨床療效有關。

過去幾年中，PD-1抑制劑如pembrolizumab（帕博利珠單抗）和nivolumab（納武利尤單抗）及PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特珠單抗）已獲批用于多種適應癥，如黑色素瘤、NSCLC等。

關鍵的隨機臨床試驗并沒有顯示接受PD-1或PD-L1抑制劑治療的患者感染風險增加，但可出現(xiàn)irAEs[10-16]。由阻斷PD-1/PD-L1誘導的irAEs可能需要使用糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）拮抗劑（如英夫利昔單抗）、嗎替麥考酚酯等藥物進行暫時免疫抑制，可能繼發(fā)感染。

一篇文章對接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的黑色素瘤患者進行了回顧性分析[其中52例僅接受納武利尤單抗治療，80例接受納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合治療，83例接受帕博利珠單抗治療]，發(fā)現(xiàn)有13例嚴重感染（累計發(fā)生率6.0%），病原體以細菌為主，其中包括兩例肺孢子菌肺炎（pneumocystis spneumonia, PCP）感染，亦有真菌、病毒感染。這些感染大多發(fā)生在接受過納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療的患者中。感染發(fā)生的主要危險因素是先前或同時接受糖皮質(zhì)激素和/或TNF-α拮抗劑（英夫利昔單抗等）用于irAEs的治療[3]。另一項針對167例接受納武利尤單抗治療的NSCLC患者的研究顯示，共有33例患者（19.2%）出現(xiàn)33例感染，其中25例為細菌感染，2例為真菌，6例為病毒感染，糖尿病是感染發(fā)生的獨立危險因素[2]。

值得注意的是，在除細胞毒化療外沒有irAEs或其附加免疫抑制治療的情況下，近期仍有使用納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的患者出現(xiàn)潛伏結核感染重新激活的病例報道[4,17-19]。這些患者潛伏結核的再活動十分迅速，在PD-1/PD-L1阻斷開始后的前3個月內(nèi)即出現(xiàn)。這些情況提示納武利尤單抗或帕博利珠單抗的使用存在重新激活潛伏（休眠）結核感染的可能性，潛在機制可能為通過激活結核分枝桿菌特異性T細胞[17]，類似于艾滋病患者在開始接受抗逆轉錄病毒治療時可能觀察到的免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）。根據(jù)上市后多中心注冊記錄，在法國（結核低患病率國家）接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的癌癥患者中，活動性結核的發(fā)病率約為1/1,000[20]。同時，2018年日本報道一例接受20個療程納武利尤單抗治療后出現(xiàn)原有慢性進展性肺曲霉菌病（CPPA）急性加重的病例[21]。同年另一個使用納武利尤單抗治療的病例則被報道于治療中出現(xiàn)水痘-帶狀皰疹病毒感染[22]。兩例患者在治療期間均未出現(xiàn)irAEs及使用免疫抑制治療。提示PD-1/PD-L1抑制劑存在導致原有潛伏感染重新激活的潛在風險。

而另一方面，針對動物模型的體內(nèi)研究確顯示阻斷PD-1/PD-L1引起的T細胞效應增強可能有利于提高免疫功能不全宿主或膿毒癥免疫麻痹階段中對某些感染，如細菌、真菌感染的免疫能力[23-25]。臨床上有一例侵襲性毛霉菌病患者采用nivolumab和INF-γ治療成功的報道[26]。對于PD-1/PD-L1抑制劑與感染的關系及潛在機制仍需進一步研究。

目前使用PD-1/PD-L1抑制劑繼發(fā)感染的類型及特點如表1所示。

由于治療期間可能需要免疫抑制治療，開啟PD-1/PD-L1抑制劑治療前建議常規(guī)篩查潛伏/慢性感染。

4.1.1 細菌感染 治療期間應嚴密監(jiān)測細菌感染，對于已出現(xiàn)嚴重感染或機會性感染的患者在開啟PD-1/PD-L1抑制劑治療前應審慎考慮。

4.1.2 結核感染 對潛在需要PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者完善結核菌素試驗、T-SPOT試驗、γ干擾素釋放試驗（IGRA）及胸部X線或計算機斷層掃描（computed tomography, CT）檢查。對于存在可疑癥狀，影像見疑似病變，有活動性肺結核病史或不能進行影像學檢查的患者，完善痰涂片及培養(yǎng)檢查，必要時，可行支氣管鏡下灌洗或組織活檢以明確診斷。

4.1.3 HBV/HCV感染 盡管目前報道顯示合并HBV/HCV感染的腫瘤病人使用PD-1/PD-L1抑制劑較非感染病人并不會出現(xiàn)藥物毒性的增強[27,28]，但考慮到發(fā)生irAEs應用生物制劑時可能導致HBV/HCV感染重新激活，以及PD-1/PD-L1抑制劑重新激活潛伏/慢性感染的潛在風險，建議在治療前進行HBV/HCV感染的篩查。

4.1.4 HIV感染 目前報道顯示合并HIV感染的腫瘤病人使用PD-1/PD-L1抑制劑并不會顯著增加風險[29]。但考慮到PD-1/PD-L1抑制劑重新激活潛伏/慢性感染的潛在風險，建議在治療前進行HIV感染的篩查。

4.1.5 其他 胸部CT檢查可對慢性肺曲霉菌病進行檢出。

治療期間出現(xiàn)irAEs，需使用糖皮質(zhì)激素或英夫利昔單抗進行免疫抑制治療的患者，需進行密切監(jiān)測，以早期發(fā)現(xiàn)感染跡象。高度建議包括腫瘤科及感染科醫(yī)師參與的多學科診治[7]。對于發(fā)生irAEs并使用抗TNF-α治療（如英夫利昔單抗）的HBV/HCV攜帶者，在治療期間及治療后數(shù)月內(nèi)均需要密切監(jiān)測HBV/HCV病毒水平[30]。對于存在潛伏/慢性感染者，治療期間需密切監(jiān)測感染灶發(fā)展。

5.1.1 抗感染治療 肺炎是irAEs患者最易出現(xiàn)的感染類型[2]。對于出現(xiàn)感染征象的患者，建議立即開始經(jīng)驗性抗感染治療。同時完善血清學及病原學檢查，明確感染病原。PCP感染推薦使用復方磺胺甲惡唑，磺胺過敏的患者則可使用噴他脒等進行治療[30,31]。

5.1.2 一般支持治療 研究顯示糖尿病為PD-1/PD-L1抑制劑繼發(fā)感染的重要危險因素[2]。治療時注意血糖控制。

5.1.3 預防性治療 （1）使用強的松≥20 mg/d或等效的其他糖皮質(zhì)激素至少4周的患者，建議用復方磺胺甲惡唑、阿托伐醌或噴他脒等預防肺孢子菌感染[7,31]。（2）使用強的松≥20 mg/d或等效的其他糖皮質(zhì)激素至少6周的患者，建議進行預防性抗真菌治療（如氟康唑）[30]。（3）建議預防帶狀皰疹重新激活[30]。（4）不推薦預防性使用抗生素?，F(xiàn)有研究顯示抗生素的應用在使用免疫治療的NSCLC患者中不利于預后[32,33]。（5）疫苗：ESCMID指南建議依據(jù)臨床常規(guī)進行疫苗接種[7]。但亦有學者[31]擔心減毒活疫苗可能導致使用PD-1/PD-L1抑制劑治療患者出現(xiàn)感染。對于滅活疫苗的研究結果則富有爭議，一個小樣本研究報道滅活疫苗增加irAEs發(fā)生風險，另一項研究則提示其對于使用PD-1/PD-L1抑制劑治療患者是安全的[34,35]。因此，在進行疫苗接種前，需謹慎評估其可能獲益及風險。（6）與單獨使用CTLA-4抑制劑伊匹木單抗或PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）相比，聯(lián)合使用伊匹木單抗和PD-1抑制劑與更多irAEs顯著相關[9,36,37]。

5.2.1 一般治療 注意血糖控制，密切監(jiān)測感染灶變化。

5.2.2 抗感染治療 對于使用PD-1/PD-L1抑制劑期間出現(xiàn)潛伏結核重新激活的病人，建議進行抗結核治療?？紤]到PD-1/PD-L1抑制劑重新激活潛伏感染的報道較少，相關臨床經(jīng)驗不足，抗結核藥物的使用及療程目前尚無定論?，F(xiàn)有大部分病例在強化期治療使用標準四聯(lián)抗結核方案，亦有使用二聯(lián)、三聯(lián)及五聯(lián)方案的報道[4,17]。抗結核治療期間，需密切監(jiān)測肝功能，以及時發(fā)現(xiàn)肝損害情況，并與PD-1/PD-L1抑制劑相關藥物毒性鑒別[7,31]。

5.2.3 是否需停用PD-1/PD-L1抑制劑？ 目前對于使用PD-1/PD-L1抑制劑期間出現(xiàn)活動性肺結核的治療仍缺乏足夠臨床資料。大體上，在出現(xiàn)活動性結核感染時，建議在抗結核治療的同時暫時停用PD-1/PD-L1抑制劑，然而對于重新開始免疫治療的時機目前尚未明確[38]。另外，亦有數(shù)例免疫治療期間出現(xiàn)潛伏結核重新激活的病例在抗結核治療的同時未停用PD-1/PD-L1抑制劑亦獲得較好轉歸的病例報道[4]。

5.2.4 預防性治療 對于PD-1/PD-L1抑制劑使用前存在活動性肺結核的患者，建議進行抗結核治療[38]。對于PD-1/PD-L1抑制劑使用前存在潛伏結核感染或可疑結核的患者，目前尚無預防性治療的報道。

參 考 文 獻 

詳見《中國肺癌雜志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, Vol.22, No.10