【原】肝膽新靶點(diǎn)FGFR冉冉升起，喜迎四大新藥！

找藥寶典 2020-11-17

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肝膽腫瘤一直缺乏選擇性的靶向藥。近期，隨著靶向治療的進(jìn)步，多個(gè)FGFR抑制劑逐漸展露鋒芒，登上國際舞臺(tái)，為肝膽腫瘤治療增添高效新方案。小編今天給大家匯總肝膽腫瘤的FGFR靶向治療進(jìn)展。

FGFR異常：肝膽腫瘤常見靶點(diǎn)

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成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)通過作用于其受體——成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFRs），在許多生理過程中發(fā)揮重要作用，如胚胎形成、血管生成、損傷修復(fù)等。近年來，研究發(fā)現(xiàn)FGFR參與了某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在人體內(nèi)，F(xiàn)GF/FGFR通路的異常激活可以使腫瘤細(xì)胞以生長信號(hào)“自給自足”的方式維持生長，促進(jìn)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成，并推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的耐受。眾多研究結(jié)果都支持FGFRs可以作為在腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

①在肝癌中，F(xiàn)GF19-FGFR4信號(hào)通路異常是引發(fā)癌癥的一個(gè)重要因素。FGF19通過與受體FGFR4結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)膽酸合成和肝細(xì)胞增殖。臨床上約有15%~30%的肝細(xì)胞癌患者表現(xiàn)為FGF19表達(dá)量增加。

②在膽道癌中，F(xiàn)GFR信號(hào)通路異常的類型以FGFR融合為多見。臨床數(shù)據(jù)顯示，膽道癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合。

目前，已有多種藥物在臨床研發(fā)階段，部分療效優(yōu)異。

FGFR靶向藥

1. Infigratinib：獲得FDA快速通道資格，后線治療OS超過一年

Infigratinib（BGJ398）是一種口服給藥的選擇性FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。2020年1月，F(xiàn)DA授予Infigratinib快速通道資格，用于治療一線進(jìn)展后的晚期膽管癌患者。該藥目前已經(jīng)開展了全球III期研究，對(duì)比化療一線治療FGFR2融合/重排晚期膽管癌患者。

既往的一項(xiàng)研究納入71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%為女性患者，38%為男性患者?；颊呙咳湛诜?25mg的infigratinib，口服21天，28天為一周期。

總體患者人群中，18例（25.4%）的患者部分緩解PR，41例（57.7%）的患者疾病穩(wěn)定SD。確認(rèn)的ORR（客觀緩解率）為26.9%，DCR（疾病控制率）為83.6%，中位DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）為5.4個(gè)月，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為6.8個(gè)月，中位OS（總生存期）為12.5個(gè)月。

2.Pemigatinib：亮相2020年EASL大會(huì)，后線控制率達(dá)82%

今年肝癌峰會(huì)（EASL）上公布了FGFR1/2/3選擇性抑制劑Pemigatinib的FIGHT202研究數(shù)據(jù)更新。該研究共納入146例經(jīng)過≥1線治療的晚期膽管癌患者，分為3個(gè)隊(duì)列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突變（n=20），C是非FGFR突變（n=18），1名患者未定。所有患者均接受Pemigatinib治療（13.5mg qd 用2周歇1周）。

結(jié)果顯示，A組ORR為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR為82%。B組和C組的ORR為0。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的患者對(duì)藥物有效響應(yīng)的比例大很多，有效時(shí)間也長得多。

A組的DOR中位數(shù)為7.5個(gè)月， PFS和OS中位數(shù)分別為6.9和21.1個(gè)月。相比其他兩個(gè)隊(duì)列，生存期得到大幅度延長，意味著FGFR2融合/重排的患者用Pemigatinib治療效果非常不錯(cuò)。

3. BLU-554：治療肝癌后線控制率達(dá)68%

BLU-554作用靶點(diǎn)是FGFR4（與FGF19配對(duì)），是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑，由基石藥業(yè)合作伙伴Blueprint Medicines研發(fā)。

I期研究共納入了77例患者按照RECISIST1.1（研究者評(píng)定的療效）接受療效評(píng)估。在38例FGF19免疫組化陽性（IHC+）患者中，確認(rèn)的ORR為16%，包括1例CR。DCR為68%。18例（49%）患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減?。ǜ鶕?jù)靶病灶縮減衡量）見圖?；?7例患者的藥物安全性分析顯示：大多數(shù)不良事件（AE）為1或2級(jí)，副作用可控。

目前，BLU-554已經(jīng)在中國開展了2期臨床試驗(yàn)。

4. TAS-120：獲得FDA授予孤兒藥稱號(hào)，可解決FGFR靶向耐藥

TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗(yàn)中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達(dá)到79%。其中4例患者對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個(gè)月。我們期待更加成熟的數(shù)據(jù)。

基于此，F(xiàn)DA授予TAS-120孤兒藥稱號(hào)。目前該藥正進(jìn)行膽管癌及子宮內(nèi)膜癌的劑量擴(kuò)增試驗(yàn)。