【原】肝癌免疫3.0時代悄然已至！看免疫、靶向、局部“三國鼎立”

找藥寶典 2020-11-17

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肝癌的治療方式有很多，如外科切除、介入、放療、射頻消融、靶向藥物、免疫治療、中醫(yī)中藥等等，晚期肝癌患者為了尋求更好的療效及更長的生存時間，某一種治療藥物或者方案的“單兵作戰(zhàn)”的時代已經(jīng)結(jié)束，隨著免疫治療在肝癌治療中取得的不錯療效，特別是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗，K藥聯(lián)合侖伐替尼的開展，標(biāo)志著肝癌進(jìn)入免疫2.0時代，隨著肝癌多學(xué)科診療的推進(jìn)，免疫已經(jīng)進(jìn)入3.0時代。

正如，參與撰寫《2019年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的專家——復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫惠川教授指出肝癌治療要重視多學(xué)科的協(xié)作(MDT)，并介紹了免疫治療即將進(jìn)入3.0時代：精確，聯(lián)合，多樣化。未來期待免疫聯(lián)合靶向治療能在圍手術(shù)期治療、局部治療中顯示出積極療效，全面改善肝癌治療現(xiàn)狀。針對中國特色的肝癌，“三強(qiáng)”抗癌組合免疫、靶向、局部治療能帶來多少驚喜？我們用數(shù)據(jù)說話。

案例一：

TACE+特瑞普利單抗+阿帕替尼—AFP持續(xù)下降轉(zhuǎn)陰

患者基本情況：

男，48歲，2019年4月11日因腹瀉，腹痛半個月就診。

影像檢查：

2019年4月15日腹部CT示：肝右葉巨大腫塊，10.5cm *11.3 cm。肝硬化并胃底靜脈曲張，脾大。

實驗室檢查：

2019年4月23日肝功能檢查：甲胎蛋白AFP為3249ng/ml。

初步診斷：

原發(fā)性肝癌 BCLC A期，Child-Pugh A級，ECOG 0分。

治療經(jīng)過：

TACE：2019年4月25日-2019年6月28日期間，患者做了4次動脈灌注化療TACE，使用的是FOXAI方案即mFOLFIX6方案。在第一次TACE化療結(jié)束后4天復(fù)查：AFP下降，由治療前的3249ng/ml降為2825 ng/ml。在第二次TACE之前，5月13日復(fù)查：AFP繼續(xù)下降為489.1ng/ml。第三次TACE之前（ 6月5日）復(fù)查：AFP再次下降為50.57 ng/ml。

TACE聯(lián)合阿帕替尼+拓益：

第三次TACE之后，患者注射國產(chǎn)PD-1特瑞普利單抗（拓益）同時口服阿帕替尼250mg。第三次灌注化療后復(fù)查：病灶基本未見活性（2019-06-12），6月28日行第四次TACE,復(fù)查AFP轉(zhuǎn)陰，降為12.84 ng/ml，灌注后開始第二個療程的拓益聯(lián)合阿帕替尼250mg。

案例

案例二：

信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼和局部治療Ⅲb期肝癌：效果顯著

患者基本情況：

男，59歲。因2019年3月21日于外院影像學(xué)檢查提示肝右葉實質(zhì)性占位，轉(zhuǎn)移瘤待排，為進(jìn)一步治療，入院檢查。2017年體檢發(fā)現(xiàn)肝位，期間間斷復(fù)查未治療，無特殊不適。

既往史：乙肝史20余年，長期服用恩替卡韋治療。

個人史：吸煙史20余年

實驗室檢查：

甲胎蛋白（AFP）: 418.8ng/ml；

入院影像學(xué)檢查：

腹部增強(qiáng)MRI：肝右葉腫瘤，大小約9.6cm×9.5cm，肝右靜脈受侵，下腔靜脈瘤栓可能，肝囊腫，見圖1；

肝臟彈性成像超聲示：肝右葉彈性硬度測值平均為11.8kPa，考慮肝硬化。

初步診斷：

肝細(xì)胞癌；BCLC C期，T4N0M0，Ⅲb期；ECOG評分0分；乙肝后肝硬化，Child-Pugh A級。

圖1. 入院后MRI檢查

治療經(jīng)過：

TACE+肝腫瘤微波消融術(shù)：2019年4月2日行TACE+肝腫瘤微波消融術(shù)，

信迪利單抗+侖伐替尼：5月6日起予以信迪利單抗治療（200mg q3w ivgtt）聯(lián)合侖伐替尼（12mg qd po），5月10日復(fù)查AFP降為正常（10.3ng/ml），PIVKA-Ⅱ降至3352mAU/ml。6月4日復(fù)查肝臟MRI：mPR，局部強(qiáng)化結(jié)節(jié)，下腔靜脈癌栓較前有所好轉(zhuǎn)。

TACE：7月2日再次行TACE術(shù)。

信迪利單抗：術(shù)后于7月8日~9月16日行信迪利單抗注射4周期。8月15日復(fù)查MRI：mPR，強(qiáng)化結(jié)節(jié)好轉(zhuǎn)，下腔靜脈癌栓有所好轉(zhuǎn)。8月19日復(fù)查PIVKA-Ⅱ進(jìn)一步降至1202mAU/ml。11月12日復(fù)查AFP 12.4ng/ml，PIVKA-Ⅱ：1784mAU/ml，MRI提示病灶穩(wěn)定。治療經(jīng)過見圖2。MRI療效評估見圖3。

圖2. 治療經(jīng)過示意圖

圖3. MRI療效評估

案例

免疫3.0時代真的到來！

1.TACE聯(lián)合靶向治療具有協(xié)同作用。TACE治療后會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及周圍組織缺氧，進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成，使得腫瘤易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。而抗血管生成靶向藥物則可能會降低TACE術(shù)后VEGFR的水平，從而在治療上達(dá)到與TACE互補(bǔ)的作用。

2.TACE聯(lián)合免疫治療也是較有前景的組合。具有低突變負(fù)荷和較少新抗原的腫瘤通常具有較低的免疫原性，并且對檢查點抑制劑沒有/低響應(yīng)（或初級抗性）。局部治療和放射療法會誘導(dǎo)炎癥，產(chǎn)生刺激新抗原釋放到血流中。因此，預(yù)計檢查點抑制劑與局部區(qū)域治療的組合將增強(qiáng)對檢查點抑制劑的敏感性。該組合可以增強(qiáng)局部腫瘤控制和全身抗腫瘤效果。

而這三者的結(jié)合，也體現(xiàn)了1+1+1＞3的抗癌效果，期待“三強(qiáng)”組合能盡快給更多患者帶來更好的治療選擇，將肝癌治療帶入靶向免疫聯(lián)合局部治療的3.0時代。