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要說近些年生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究方向，腫瘤免疫治療可謂當(dāng)仁不讓，其中又以免疫檢查點(diǎn)（checkpoint）抑制劑最為知名。  剛剛過去的 2018 年，眾多免疫檢查點(diǎn)抑制劑先后獲批上市，用于多個(gè)瘤種的適應(yīng)證；10 月 1 日，其治療機(jī)制的闡明者——美國 James P. Alison 教授和日本 Tasuka Honjo 教授共同捧得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)，腫瘤免疫治療一時(shí)間風(fēng)頭無兩。 然而，這些腫瘤治療界的“明星”藥物和膿毒癥又有什么關(guān)系呢？ 免疫檢查點(diǎn)是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成，包括程序性細(xì)胞死亡受體（PD）-1 及其配體 PD-L1、細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞抗原（CTLA）-4 等負(fù)性協(xié)同刺激分子，主要存在于淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）等細(xì)胞表面，其細(xì)胞信號(hào)通路的激活可下調(diào)多種免疫細(xì)胞的活性，從而調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。 ↑ 免疫檢查點(diǎn)受體和配體示例 ↑ 腫瘤細(xì)胞通過異常激活 PD-1/PD-L1 等免疫檢查點(diǎn)，抑制機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和清除。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除腫瘤對機(jī)體免疫反應(yīng)的抑制，進(jìn)而發(fā)揮機(jī)體免疫系統(tǒng)抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。 這其中，對 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 通路的研究較為成熟，已有多個(gè) PD-1、PD-L1、CTLA-4 抗體藥物獲批用于肺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的治療。 目前，關(guān)于膿毒癥的病理生理機(jī)制，普遍接受的觀點(diǎn)是“失控”的免疫反應(yīng)，包括促炎和抗炎介質(zhì)的大量釋放，以至于造成多器官功能損害和死亡。 然而越來越多的基礎(chǔ)研究表明，膿毒癥患者在經(jīng)歷最初的“炎癥風(fēng)暴”期后將轉(zhuǎn)而進(jìn)入免疫抑制期，這將降低機(jī)體對繼發(fā)感染的免疫能力，這可能解釋了膿毒癥患者較高的再入院率以及晚期死亡率。而 PD-1/PD-L1 通路在其中發(fā)揮了重要作用。 ↑ PD-1/PD-L1 介導(dǎo)免疫抑制的機(jī)制 ↑ 在膿毒癥早期，機(jī)體 PD-1 表達(dá)上調(diào)，以期避免過度的炎癥反應(yīng)；但在嚴(yán)重感染時(shí)，高負(fù)荷抗原刺激使得活化 T 細(xì)胞表面 PD-1 表達(dá)持續(xù)上調(diào)。PD-1/PD-L1 結(jié)合介導(dǎo) T 細(xì)胞功能抑制，導(dǎo)致效應(yīng)性 T 細(xì)胞功能減弱、細(xì)胞因子生成減少、細(xì)胞增殖減少和凋亡，即所謂的“T 細(xì)胞耗竭”。 一些早期的動(dòng)物研究及人體研究均證實(shí)，膿毒癥時(shí)體內(nèi) PD-1、PD-L1 的表達(dá)增加，基于以上認(rèn)識(shí)，用于腫瘤免疫治療的抗 PD-1、抗 PD-L1 抗體藥物也具有潛在的治療膿毒癥的價(jià)值。 已有多位學(xué)者報(bào)道了抗 PD-1 或 PD-L1 抗體在膿毒癥動(dòng)物模型中的治療效果。這些特異性抗體有助于預(yù)防膿毒癥導(dǎo)致的免疫細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、DC 等）減少，同時(shí)減少淋巴細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的分泌，從而提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存率。 關(guān)于治療介入的時(shí)機(jī)，有研究者通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)膿毒癥后 24 小時(shí)給予抗 PD-1 抗體治療可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存率。這將為后期的臨床應(yīng)用研究提供參考，實(shí)際上，膿毒癥的早期臨床診斷通常較為困難，24h 后應(yīng)用的時(shí)間窗可能使更多的患者得到治療的機(jī)會(huì)。 一些病例報(bào)道顯示，應(yīng)用 PD-1 抑制劑 Nivolumab 能夠降低 HIV 感染或 HCV 感染患者的體內(nèi)病毒負(fù)荷，同時(shí)改善患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)。盡管并非應(yīng)用于膿毒癥患者，但這些發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了 PD-1 抑制劑對感染性疾病的治療價(jià)值。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膿毒癥的臨床研究尚處于起步階段，公開發(fā)表的數(shù)據(jù)有限。2018 年美國重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)上發(fā)表的一份摘要顯示，膿毒癥患者對單劑量抗 PD-L1 抗體耐受性良好，并且體內(nèi)高炎癥狀態(tài)得到良好控制。 檢索 ClinicalTrials 網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)在膿毒癥/膿毒癥休克患者中應(yīng)用 Nivolumab 治療的 Ib/IIa 期臨床試驗(yàn)（NCT02960854）已經(jīng)完成，并將進(jìn)一步在日本患者中進(jìn)行擴(kuò)展研究（JapicCTI-173600），以評(píng)估其藥代動(dòng)力學(xué)和治療安全性，相信相關(guān)研究數(shù)據(jù)將在不久的未來公布。 PD-1/PD-L1 抑制劑提供了一種創(chuàng)新的膿毒癥治療思路，并正逐漸成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)?；诋?dāng)前的觀點(diǎn)，對 PD-1/PD-L1 通路的抑制可能有助于保護(hù)機(jī)體的免疫細(xì)胞功能、并最終改善膿毒癥患者的生存，但這仍需要設(shè)計(jì)更大型的臨床試驗(yàn)進(jìn)行論證。也許，目前抗腫瘤藥界的“明星”，在不久的未來也會(huì)成為臨床醫(yī)生對抗膿毒癥的有力武器。  Chin Med J. 2017, 130: 986-92. Int J Mol Sci. 2017, 18: 2413. Acute Med Surg. 2018, 5: 309-15. Crit Care Med. 2018, 46(1): 736. |
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