這些藥別亂吃：會大幅降低PD-1療效

三毛99 2020-04-13

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截止目前，已經(jīng)有8個PD-1抑制劑（6個PD-1抗體和2個PD-L1抗體）在國內(nèi)上市；此外，已經(jīng)上市的PD-1抑制劑不斷拓展適應(yīng)癥。

總的趨勢就是會有越來越多的癌癥患者，適合接受PD-1抑制劑治療，也會有越來越多的腫瘤病人，逐步用上PD-1抑制劑。

在這樣的背景下，如何科學(xué)合理地使用PD-1抑制劑，成為擺在幾乎所有腫瘤患者面前現(xiàn)實的問題。當(dāng)然，這個問題太過宏大，以后可以討論。

今天，咚咚重點給大家介紹一些，在使用PD-1抑制劑過程中，要重點回避的一些合并用藥問題。

中醫(yī)講究相生相克，講究配伍禁忌；西醫(yī)同樣有類似的原則，有一些藥物一不小心放在一起用，容易產(chǎn)生意想不到的副作用，或者會讓原來的藥物療效大打折扣，因此要盡量避免同時使用。

那么，有哪些藥物要盡量避免同PD-1抑制劑一起使用呢？

反對濫用廣譜抗生素

早在兩三年前，科學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大劑量廣譜抗生素的使用，會導(dǎo)致菌群失調(diào)，進而導(dǎo)致病友機體內(nèi)的免疫反應(yīng)紊亂，最終大幅度虛弱PD-1抑制劑的療效。

國內(nèi)外眾多研究多次提示，相比于在PD-1抑制劑治療期間，沒有使用過大劑量廣譜抗生素的患者，那些接受了廣譜抗生素治療的患者，有效率打折，生存期減半（詳情參考：權(quán)威發(fā)布！PD-1治療期間使用抗生素，生存期減半！）。

事實上，這類研究很多，國外的學(xué)者發(fā)表過，國內(nèi)上海市胸科醫(yī)院的陸舜教授在中國病人里也發(fā)現(xiàn)過類似的結(jié)論。

近期一項匯總了757名接受PD-L1抗體T藥治療的晚期肺癌病例資料的研究，再一次發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)論：

757名患者中，有169名患者在接受T藥治療期間曾同時接受過廣譜抗生素治療。接受過廣譜抗生素和沒有接受過廣譜抗生素的患者，病情嚴重程度類似，接受T藥治療后，療效卻大不相同。

結(jié)果顯示：沒有接受過抗生素治療的患者，中位總生存時間為14.1個月，接受過抗生素治療的患者僅為8.5個月——抗生素的使用，讓患者死亡風(fēng)險增大了20%，生存期明顯縮短。

關(guān)于抗生素的問題，咚咚需要強調(diào)兩點。

第一點，廣譜抗生素殺滅了細菌，也會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，最終干擾了PD-1抑制劑的療效。那么，主動補充益生菌是否可以提高PD-1抑制劑的療效呢？

截至目前，并沒有這樣的證據(jù)，原則上不鼓勵。

第二點，抗生素會干擾PD-1抑制劑療效，那么是不是一旦用上PD-1抑制劑了，就堅決不能再用抗生素呢？

當(dāng)然也不是，如果病人在治療過程中，明確出現(xiàn)了細菌感染，而且癥狀突出（發(fā)熱、白細胞高、炎癥指標高、濃痰等等），那么抗生素還是必須要用的。我們反對的只是“沒有明確的細菌感染，卻盲目濫用抗生素”。

抑酸藥、“護胃藥“要當(dāng)心

越來越多的病人接受的是PD-1抑制劑聯(lián)合化療，不少病人在接受化療或者平時生活中，有反酸燒心、胃部不適等癥狀，這個時候，不少病人會嘗試使用所謂的“護胃藥“。

在眾多的”護胃藥“里，有一大類是通過抑制胃酸分泌，從而緩解胃部不適的，這類藥物叫做質(zhì)子泵抑制劑，常用的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等都屬于這類藥物。

目前，有研究顯示這類質(zhì)子泵抑制劑，也可能導(dǎo)致免疫治療療效大打折扣。

上面提到的757例接受T藥治療的晚期肺癌患者中，有234名患者在接受T藥的同時還接受過質(zhì)子泵抑制劑的治療。

結(jié)果顯示：相比于其他沒有接受過質(zhì)子泵抑制劑治療的患者，這234名患者的中位總生存期大幅縮短，從14.5個月縮短到了9.6個月，縮短了近5個月！

在此，咚咚提醒各位病友，如果沒有明確的胃酸分泌明顯增多，不要輕易使用質(zhì)子泵抑制劑。哪怕真要用，盡量短期使用，不要每天都用。

慎重對待激素和免疫抑制劑

說起可能干擾PD-1抑制劑療效的藥物，很多專家和病友一開始重點懷疑的對象是糖皮質(zhì)激素。因為激素會抑制免疫系統(tǒng)的功能，這個藥天然就有干擾PD-1療效的最大嫌疑。

最近幾年來，眾多研究提示：大劑量長期使用糖皮質(zhì)激素的確會影響PD-1抑制劑療效。但是，為了處理PD-1抑制劑或者其他藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，短時期使用小劑量的激素，似乎并不會影響PD-1的療效。

不過，少數(shù)倒霉的病友，接受PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，單獨用激素一時半會都控制不住。這個時候就需要再加一些更猛烈的免疫抑制劑，比如TNF-α抑制劑英夫利昔等。

有研究顯示，這類猛烈的免疫抑制劑，的確會干擾PD-1抑制劑的療效。

一項分析了2012年-2017年間1250名接受了免疫治療的惡性黑色瘤患者的研究，包括589名接受PD-1的患者、576名接受伊匹木單抗的患者、85名接受雙免疫治療的患者，一共有312名患者出現(xiàn)過3-4級不良反應(yīng)（由于一半多患者用過伊匹木單抗，因此25%這個不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍內(nèi)；單獨用PD-1抑制劑的患者，3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率一般在10%-15%）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比于沒有嚴重不良反應(yīng)的患者，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者總生存期反而更長，從15個月延長到了23個月（有副作用的患者，從概率上講更容易起效，這一點已經(jīng)多次證實）。

在發(fā)生了3-4級不良反應(yīng)的312名患者中，那些接受過TNF-α抑制劑來處理副作用的病友，相比于沒有接受過這么厲害的免疫抑制劑的病友，生存期明顯縮短，從27個月縮短到了17個月，足足縮短了10個月。

參考文獻

[1]. DerosaL, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics onclinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advancedrenal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29:1437e1444

[2]. Associationof Anti-TNF with Decreased Survival in Steroid Refractory Ipilimumab andAnti-PD1-Treated Patients in the Dutch Melanoma Treatment Registry. Clin CancerRes. 2020 Jan 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3322.

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