在免疫治療橫行的時(shí)代，一類腫瘤似乎與免疫治療“絕緣”，這就是發(fā)病率排名前五的胃腸道腫瘤類型。前期研究表明，在結(jié)直腸癌中，只有dMMR/MSI-H的胃腸道腫瘤使用免疫治療才能獲得良好療效，而這部分人群僅占晚期結(jié)直腸癌患者10%不到，那剩余90%的患者就沒法利用免疫治療了嗎？答案隨著近期一項(xiàng)REGONIVO研究結(jié)果的報(bào)道而決然否定。

REGONIVO研究是一項(xiàng)采用瑞格非尼加O藥治療晚期胃癌或結(jié)直腸癌患者的開放標(biāo)簽的、劑量-分期和劑量擴(kuò)張的Ib試驗(yàn)。瑞戈非尼（Reorafenib），是一種口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑有效抑制劑，已經(jīng)獲批用于晚期結(jié)腸癌的三線治療。在臨床前研究中，與單藥治療相比，瑞戈非尼聯(lián)合PD1單抗具有更好的抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。因此，靶免的聯(lián)合再次成為絕佳選項(xiàng)。

研究納入了經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為難治性或不耐受標(biāo)準(zhǔn)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤， ECOG評(píng)分為0或1， 以前接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者，如抗PD-1或抗PD-L1抑制劑，也是符合條件的. 主要的排除標(biāo)準(zhǔn)包括: (1) 先前的瑞格非尼治療史, (2) 慢性或復(fù)發(fā)性自身免疫性疾病的活動(dòng)期或病史 (3)  嚴(yán)重共病的存在.

在2018年1月至2018年10月期間，有50名胃癌或結(jié)直腸癌患者參與到這項(xiàng)研究中，所有患者之前都接受了二線化療，包括給96%的患者使用過抗血管生成抑制劑。28%的胃癌患者以前接受過抗PD-1/PD-L1抑制劑治療，所有患者在研究前都經(jīng)歷了疾病進(jìn)展。一例結(jié)直腸患者有MSI-H腫瘤，剩下的49例患者均為確定性的MSS或dMMR類型。 在胃癌患者中，1例（4%）有EB 病毒陽(yáng)性腫瘤，而在結(jié)直腸癌患者中，19例（76%）為RAS野生型，6例（24%）為RAS突變。

入組患者每天口服一次瑞格非尼80-160毫克持續(xù)21天，再停藥7天；每隔兩周靜脈注射O藥3mg/kg，直到疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)的發(fā)展，一個(gè)用藥周期為4周。

觀察11例胃癌患者和9例結(jié)直腸癌患者的客觀反應(yīng)，包括1例MSI-高的結(jié)直腸癌患者。在整個(gè)患者群體中，ORR為40% (95% CI, 26.4% to 54.8%) , 在胃癌患者中，ORR為44% (95% CI, 24.4% to 65.1%), 在結(jié)直腸癌患者中，ORR為36% (95% CI, 18.0% to 57.5%)，在MSS型結(jié)直腸癌患者中，排除一名MSI高的結(jié)直腸癌患者后, ORR 為33.3% (95% CI, 15.6% to 55.3%) . 一例EB 病毒陽(yáng)性的胃癌患者獲得疾病完全緩解。此外，7例接受過抗PD-1/PD-L1治療的胃癌患者中有3例，取得了42%的客觀反應(yīng)率。 肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的客觀反應(yīng)高于肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者. 瑞格非尼80mg的客觀緩解率為45.5%，瑞格非尼120mg的客觀緩解率為36.0%。在有客觀反應(yīng)的20名患者中，13名患者的反應(yīng)仍在進(jìn)行中. 整個(gè)人群的疾病控制率（DCR）為86% (95% CI, 73.3% to 94.2%), 大多數(shù)疾病穩(wěn)定（SD）患者展示出一定程度的腫瘤收縮 (Figs 1B and 1C).

在胃癌患者中，中位PFS為5.6個(gè)月，結(jié)直腸癌患者的中位PFS為 7.9 個(gè)月。在胃癌患者中，一年的PFS 率 為22.4% ，在結(jié)直腸癌患者中，一年P(guān)FS率為 41.8%. 在數(shù)據(jù)截止時(shí)，有27名患者活著。在胃癌患者中，中位OS 為12.3 個(gè)月， 在結(jié)直腸癌患者中，中位OS上不可統(tǒng)計(jì)。在胃癌患者中，一年的OS率為55.3%，在結(jié)直腸癌患者中，一年的OS率為68.0%。

48例患者中可以評(píng)估PD-L1的表達(dá)評(píng)分（CPS），在47例患者中可以評(píng)估TMB。其中胃癌患者中，PD-L1 CPS≥1的客觀緩解率為60.0%，胃癌患者中CPS<1的患者客觀緩解率為35.7%，結(jié)直腸癌患者中，CPS≥1的客觀緩解率為25%，結(jié)直腸癌患者中，CPS<1的患者客觀緩解率為43.8%。PDL1評(píng)分似乎在癌種中的療效影響不同。

在胃癌患者中，以最高四分位數(shù)為截?cái)嘀担琓MB高的ORR為50.0%，TMB低的ORR為44.4%;在結(jié)直腸癌患者中，TMB高的ORR為50.0%，結(jié)直腸癌患者中TMB低的患者ORR為35.3%。在胃癌患者中，CPS≥1的中位PFS為10.9個(gè)月，CPS<1的中位PFS為2.9個(gè)月 。在胃癌患者中，TMB高患者的中位PFS為3.6個(gè)月，TMB低患者的中位PFS為7.8個(gè)月。在結(jié)直腸癌患者中，CPS≥1的中位PFS為6個(gè)月；CPS<1的中位PFS沒有結(jié)果。在結(jié)直腸癌患者中，TMB高的中位PFS為12.5個(gè)月，TMB低的中位PFS為7.9個(gè)月。

任何級(jí)別的常見治療相關(guān)不良反應(yīng)為掌足紅感覺（70%)、高血壓(48%)、皮疹(包括黃斑皮疹；42%)、疲勞(40%）和發(fā)熱(40%; Table 2). 最常見的超過3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)是皮疹（12%)、蛋白尿(12%)和掌足紅感覺(10%）. 在接受80毫克和120毫克瑞格非尼治療的患者中，分別有27%和44%的患者觀察到3級(jí)以上不良反應(yīng)。用瑞格非尼120mg治療的患者有5例出現(xiàn)3級(jí)皮疹（20%）。同時(shí)，接受瑞格非尼80mg治療的患者中，沒有一人有3級(jí)皮膚毒性反應(yīng)，盡管36%的患者有一級(jí)或二級(jí)毒性反應(yīng)。

1. 通過這個(gè)研究，我們認(rèn)為瑞格非尼80mg是未來(lái)研究的最佳劑量.

2. 皮膚毒性反應(yīng)是瑞格非尼聯(lián)合O藥治療的常見毒性反應(yīng)之一，使用局部皮質(zhì)類固醇、抗組胺劑和全身皮質(zhì)類固醇對(duì)皮膚毒性反應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)管理對(duì)未來(lái)的研究很重要。

3. 這些結(jié)果表明，這種瑞格非尼聯(lián)合O藥治療胃癌和結(jié)直腸癌的組合比以前的研究中的單一藥物有更有利的結(jié)果。

4. 目前研究的主要限制是其小樣本，其中包括選定的人群作為第一階段試驗(yàn)；因此，任何療效分析都是初步的。

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