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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一篇有關(guān)IL-18在腫瘤免疫療法領(lǐng)域研究進(jìn)展的論文。這篇備受關(guān)注的論文來(lái)自耶魯大學(xué)免疫系的Aaron Ring教授團(tuán)隊(duì) (第一作者為周挺博士)。IL-18（interleukin-18）在1993年被Nakamura等人發(fā)現(xiàn)【1】，并隨后在1995年被Okamura等人克隆出來(lái)【2】。因其具有強(qiáng)烈的誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素（IFN-γ）功能，開(kāi)始被稱(chēng)為干擾素誘導(dǎo)因子（IFN-γ Inducing Factor, IGIF），后被重新命名為IL-18，歸屬于IL-1家族。早期的研究發(fā)現(xiàn)，IL-18和其同家族成員IL-1β比較類(lèi)似，都屬于先天預(yù)警分子（alarmin）。IL-18在細(xì)胞內(nèi)以非活性前體方式（pro-IL-18）大量存在于上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞中，在炎癥發(fā)生時(shí)被重組的NLRP3炎癥小體組分caspase-1切割成為活性IL-18迅速釋放【3】。IL-18通過(guò)結(jié)合其異源二聚體受體 (IL-18Rα/Rβ) 介導(dǎo)MyD88-NFκΒ信號(hào)通路。由于其受體在自然殺傷細(xì)胞（NK）上的高表達(dá)，IL-18因此能夠刺激NK細(xì)胞分泌產(chǎn)生IFN-γ，并具有廣闊的免疫調(diào)節(jié)功能。由于IL-18能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的增殖并活性增強(qiáng)的特性，近年來(lái)其在抗腫瘤上的作用被廣泛研究。譬如IL-18被報(bào)道通過(guò)增強(qiáng)NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)從而殺傷腫瘤【4】，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有協(xié)同效應(yīng)【5】以及被裝進(jìn)CAR-T載體中作為效應(yīng)分子【6】。在一項(xiàng)2016年結(jié)束的研究重組IL-18治療霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，IL-18顯示出了良好的安全性，但是對(duì)于腫瘤沒(méi)有有效性【7】。IL-18的強(qiáng)免疫激活特性和臨床試驗(yàn)結(jié)果的巨大反差，引起了Aaron Ring團(tuán)隊(duì)的興趣。他們首先通過(guò)生物信息學(xué)和免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-18及其受體在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）中的表達(dá)上調(diào)（圖1a和1b），暗示了IL-18跟機(jī)體抗腫瘤的免疫力的相關(guān)性。隨后他們分析臨床試驗(yàn)失敗的研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，具有超高親和力的IL-18假受體（decoy receptor）IL-18BP，在病人體內(nèi)被大量誘導(dǎo)表達(dá)【8，9】。這一現(xiàn)象也被Aaron Ring團(tuán)隊(duì)通過(guò)多種手段包括人體腫瘤免疫組化（圖1c）、血清蛋白測(cè)定以及小鼠模型中證實(shí)，并通過(guò)IL-18BP敲除的小鼠模型確定了其能夠抑制IL-18的抗腫瘤效果。▲圖1：IL-18受體和IL-18BP在腫瘤中誘導(dǎo)表達(dá)（圖片來(lái)源：參考資料[13]）Ring博士使用蛋白質(zhì)定向進(jìn)化和酵母展示等手段改造蛋白質(zhì)的功能，曾經(jīng)成功開(kāi)發(fā)過(guò)IL-2突變體“super-2”【10】、SIRPα突變體【11】和PD1突變體【12】等案例。基于以上發(fā)現(xiàn)，Aaron Ring團(tuán)隊(duì)通過(guò)定向進(jìn)化手段改造了IL-18突變體DR-18（decoy-resistant IL-18），使其能夠保持IL-18原有的信號(hào)激活功能而不被IL-18BP抑制（圖2）。▲圖2：定向進(jìn)化改造DR-18（圖片來(lái)源：參考資料[13]）與野生型IL-18相比，改造后的DR-18在多種小鼠腫瘤模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性，其單獨(dú)療效甚至優(yōu)于抗PD-1單藥治療，且與抗PD-1聯(lián)合用藥展現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)（圖3）。▲圖3：DR-18單藥和PD-1抑制劑聯(lián)用均顯示良好的抗腫瘤效果（MC38模型）（圖片來(lái)源：參考資料[13]）通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)DR-18處理的老鼠腫瘤微環(huán)境和PBS以及野生型IL-18的截然不同，它極大的激活了腫瘤內(nèi)多種免疫細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等（圖4a）。尤其是對(duì)于腫瘤殺傷最重要的CD8 T細(xì)胞，DR-18將絕大部分腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 T細(xì)胞重塑成高表達(dá)效應(yīng)分子和共刺激分子的強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞群 (cluster CD8_1, TEFF)，而其他兩項(xiàng)對(duì)照組卻以耗竭CD8 T細(xì)胞群為主 (cluster CD8_2, TEX) (圖4b)。▲圖4：DR-18重塑腫瘤微環(huán)境（圖片來(lái)源：參考資料[13]）進(jìn)一步深入的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的DR-18抗腫瘤的作用機(jī)制可總結(jié)為：1）DR-18增加了各類(lèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤；2）DR-18極大的增強(qiáng)了CD8 TIL的效應(yīng)功能，使其成為多功能效應(yīng)細(xì)胞且能同時(shí)分泌多種效應(yīng)因子(圖5a)；3）DR-18增加腫瘤內(nèi)高表達(dá)TCF1的CD8干細(xì)胞樣前體（機(jī)體持續(xù)免疫治療應(yīng)答所需的一類(lèi)細(xì)胞）的數(shù)目(圖5b)，并其誘導(dǎo)向多功能性效應(yīng)CD8 T細(xì)胞分化，減少向表達(dá)TOX的衰竭型CD8 T細(xì)胞分化(圖5c)；4）DR-18抗腫瘤效果依賴(lài)于CD8 T細(xì)胞，且DR-18直接作用于表達(dá)IL-18受體的CD8 TIL來(lái)殺傷腫瘤；5）此外，DR-18還通過(guò)促進(jìn)NK細(xì)胞的活性和成熟性，以有效治療MHC-Ⅰ表達(dá)缺失從而對(duì)抗PD-1治療耐藥的腫瘤。▲圖5：DR-18促進(jìn)CD8 TILs效應(yīng)功能和記憶前體的分化（圖片來(lái)源：參考資料[13]）在IL-18課題進(jìn)行基礎(chǔ)研究的同時(shí)，其轉(zhuǎn)化研究也在緊鑼密鼓的進(jìn)行。由于鼠源和人源的IL-18對(duì)其受體交叉活性極低，Aaron Ring團(tuán)隊(duì)還重新改造成功了人源DR-18。改造后的人源DR-18顯示出了良好的拮抗hIL-18BP的抑制功能（圖6a），并能同時(shí)對(duì)于人源（圖6b）和猴源細(xì)胞（圖6c）具有信號(hào)激活能力，為臨床前開(kāi)發(fā)打下基礎(chǔ)。DR-18的全球?qū)＠?019年獲批，并授權(quán)于以Aaron Ring為創(chuàng)始人的Simcha Therapeutics生物科技公司，藥明康德公司作為全球醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)最高、最寬和最深的能力和技術(shù)平臺(tái)也積極投資了Simcha Therapeutics。截止目前為止，大部分臨床前開(kāi)發(fā)工作以及藥物生產(chǎn)流程接近完成，研究型新藥申請(qǐng)將在2020年底遞交，1期臨床試驗(yàn)將在2021年開(kāi)展。▲圖6：人源DR-18功能驗(yàn)證（圖片來(lái)源：參考資料[13]） 細(xì)胞因子治療有著輝煌的過(guò)去，它是最早的被FDA批準(zhǔn)用于腫瘤的免疫治療藥物，譬如，IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)在1986年被批準(zhǔn)用于多種淋巴瘤，高劑量IL-2 (Proleukin)在1992和1998年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌。遺憾的是，彼時(shí)至今，仍未有新的細(xì)胞因子治療獲批。目前細(xì)胞因子研究集中在兩方面，一方面大量臨床試驗(yàn)研究已批準(zhǔn)的細(xì)胞因子與傳統(tǒng)化療手段的聯(lián)用，另一方面是開(kāi)發(fā)新型的靶點(diǎn)和制劑。譬如Nektar公司的聚乙二醇交聯(lián)IL-2 (NKTR-214)、禮來(lái)公司(收購(gòu)ARMO)的聚乙二醇交聯(lián)IL-10 (Pegilodecakin)，以及Altor的IL-15/IL-15Rα/IgG1 Fc融合蛋白(ALT-803)，這些研究賦予了細(xì)胞因子治療新的希望，但是其起伏不定的臨床試驗(yàn)結(jié)果還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀望。因此，本篇論文對(duì)于IL-18這個(gè)靶點(diǎn)，以及整個(gè)細(xì)胞因子免疫治療領(lǐng)域，都具有重大的意義。論文中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅重新肯定了IL-18治療的潛力，而且發(fā)現(xiàn)了IL-18BP是這一靶點(diǎn)的主要障礙，還提供了克服這一障礙的潛在有效手段。讓我們恭喜Aaron Ring團(tuán)隊(duì)，也希望這一研究成果能夠盡早轉(zhuǎn)化為臨床癌癥療法，造福廣大病患。Aaron Ring團(tuán)隊(duì)介紹Aaron Ring博士2008年本科畢業(yè)于耶魯大學(xué)分子生物物理和生物化學(xué)系，導(dǎo)師為Richard Lifton；2016年博士畢業(yè)于斯坦福大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)系 (MD&PhD)，導(dǎo)師為Chris Garcia和Irving Weissman。博士期間，他研發(fā)了著名的CD122-biased IL-2突變體“super-2”(Nature, 2012)，已授權(quán)給Medicenna Therapeutics進(jìn)行開(kāi)發(fā)。他還研發(fā)了高親和力SIRPα拮抗突變體(Science, 2013)，已授權(quán)給ALX Oncology 進(jìn)行開(kāi)發(fā)，產(chǎn)品代號(hào)為ALX-148。由于他在基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究上的諸多成就，他在2016年被福布斯雜志評(píng)為醫(yī)藥健康領(lǐng)域年度“30歲以下30人”。同在2016年，他獲得NIH Director’s Early Independence Award (DP5)以及Pew-Stewart Scholar，跳過(guò)博士后訓(xùn)練階段，博士畢業(yè)直接加入全美排名第一的耶魯大學(xué)免疫系任助理教授。截止目前為止，Ring博士擁有22項(xiàng)全球?qū)＠?，同時(shí)是Forty Seven, Inc、ALX Oncology和Ab Initio Therapeutics三家生物公司的co-founder。他在2018年獨(dú)立設(shè)立Simcha Therapeutics公司，同時(shí)兼任董事會(huì)主席。周挺博士為Aaron Ring實(shí)驗(yàn)室第一位博士后，是組內(nèi)IL-18課題最主要負(fù)責(zé)人。他于2006年本科畢業(yè)于中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)；2014年博士畢業(yè)于中科院生物物理所，博士期間工作闡明了DNA去甲基化中間產(chǎn)物5hmC識(shí)別的分子機(jī)制(Molecular cell, 2014)；2014年9月至2016年11月在耶魯大學(xué)分子細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)系進(jìn)行博士后訓(xùn)練，研究丙肝病毒特殊菌株的強(qiáng)致病機(jī)理(JVI, 2017)；2016年11月加入Aaron Ring實(shí)驗(yàn)室，負(fù)責(zé)IL-18課題從體外的定向改造到體內(nèi)免疫學(xué)機(jī)理鑒定(除單細(xì)胞測(cè)序外)的所有工作。同時(shí)，他還輔助Ring博士全面參與了IL-18的臨床轉(zhuǎn)化。因其在IL-18研究中的貢獻(xiàn)，周挺博士曾獲得耶魯大學(xué)癌癥中心2018年度圓桌會(huì)議優(yōu)秀研究獎(jiǎng)以及2019年Immuno-Oncology Young Investigator Forum (IOYIF) 優(yōu)秀博士后研究獎(jiǎng)。周挺博士還是IL-18全球?qū)＠闹饕l(fā)明人之一。參考資料： [1] Nakamura K, Okamura H, Nagata K, Komatsu T, Tamura T. 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注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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