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巨噬細(xì)胞（Macrophages）作為一類廣泛分布于機(jī)體各大組織的固有免疫細(xì)胞，具有高度可塑性和異質(zhì)性，能夠在局部微環(huán)境影響下分化成不同表型的亞細(xì)胞型，發(fā)揮不同功能。 巨噬細(xì)胞對(duì)機(jī)體而言十分重要，尤其在抵御病原體入侵和維持免疫穩(wěn)態(tài)方面起著核心作用。幾乎每一種人類疾病都涉及到它，因此近年來，巨噬細(xì)胞成為了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。 今天，咱們就來詳細(xì)了解一下這個(gè)細(xì)胞中的“百變星君”。 巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與起源 1. 巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn) 一百多年前，俄國(guó)生物學(xué)家élie Metchnikoff觀察到血液中的某些白細(xì)胞可在炎癥局部聚集，推測(cè)這些細(xì)胞具有攻擊并殺滅病原體的作用，建議將其命名為巨噬細(xì)胞，并在此基礎(chǔ)上逐步形成了細(xì)胞免疫學(xué)說。為此Metchnikoff與提出體液免疫學(xué)說的德國(guó)科學(xué)家Paul Ehrlich分享了1908年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 2. 巨噬細(xì)胞的起源 而關(guān)于巨噬細(xì)胞起源，它曾一度被歸為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial system，RES）的一部分，后來研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞有許多不同之處，內(nèi)皮細(xì)胞不具吞噬能力，二者在細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)上也不相同。 1968年Ralph van Furth和Zanvil Cohn提出巨噬細(xì)胞主要來源于血液?jiǎn)魏思?xì)胞，建立了單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（Mononuclear phagocyte system, MPS）。在MPS理論中，巨噬細(xì)胞被視為終末分化的血液?jiǎn)魏送淌杉?xì)胞，即巨噬細(xì)胞起源于骨髓中的造血干細(xì)胞，后發(fā)展成血液循環(huán)的單核細(xì)胞，最終遷移到組織分化為巨噬細(xì)胞。 近年來隨著譜系示蹤技術(shù)的發(fā)展，在小鼠研究模型中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞及其他一些組織定居巨噬細(xì)胞起源于胚胎發(fā)育過程中卵黃囊和胎肝。 根據(jù)Hoeffel等人的研究，在小鼠胚胎7.5天（E7.5）卵黃囊血島中產(chǎn)生第一波紅系-髓系前體細(xì)胞（eythro-myeloid precursors，EMPs），隨后EMPs不經(jīng)過單核細(xì)胞中間體可直接分化為卵黃囊巨噬細(xì)胞（或?yàn)樵甲婕?xì)胞），其通過血液運(yùn)輸定植于胚胎組織中發(fā)育成表型成熟的巨噬細(xì)胞。 卵黃囊生血內(nèi)皮在E8.25-E8.5產(chǎn)生第二波EMPs。卵黃囊生血內(nèi)皮產(chǎn)生的EMPs以及主動(dòng)脈-性腺-中腎（Aorta-gonad-mesonephros，AGM）區(qū)域中產(chǎn)生的胚胎造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells，HSCs）隨后遷移至胎肝，在胎肝增殖并分化為多種譜系的細(xì)胞，包括單核細(xì)胞。胎肝單核細(xì)胞隨血液運(yùn)輸定植于腦組織以外的其他組織發(fā)育為組織定居巨噬細(xì)胞，部分（如Langerhans細(xì)胞）或完全（如肺泡巨噬細(xì)胞和肝臟Kupffer細(xì)胞）取代卵黃囊來源的巨噬細(xì)胞。 2020年劉兵、蘭雨、Ginhoux研究組合作通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序研究人類巨噬細(xì)胞的胚胎起源與特化，發(fā)現(xiàn)卵黃囊來源的巨噬細(xì)胞發(fā)育路徑與既往小鼠中的發(fā)現(xiàn)高度相似。 圖1 小鼠胚胎組織定居巨噬細(xì)胞起源 （引自Immunity.2015;42(4):665-678.） 巨噬細(xì)胞的分類與功能 巨噬細(xì)胞廣泛分布于各種組織，既有胚胎來源的也有成年來源的。根據(jù)組織定位和功能，可以將巨噬細(xì)胞分為小膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟Kupffer細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、腎臟系膜細(xì)胞、破骨細(xì)胞、脾臟紅髓巨噬細(xì)胞、脂肪組織相關(guān)巨噬細(xì)胞等等。 這些處于不同組織微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞具有不同的表型和功能。它們除了執(zhí)行吞噬和免疫防疫功能外，也參與組織重塑和維持組織穩(wěn)態(tài)。此外，它們可能在不同的組織中執(zhí)行特定的功能，例如小膠質(zhì)細(xì)胞在腦組織中發(fā)揮免疫監(jiān)視、清除死亡神經(jīng)元、突觸重塑的功能，破骨細(xì)胞從骨基質(zhì)中吸收有機(jī)物和礦物質(zhì)，脾臟中的紅髓巨噬細(xì)胞能清除衰老的紅細(xì)胞、調(diào)節(jié)鐵代謝...... 巨噬細(xì)胞的極化 巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境和刺激因子的作用下可以向不同的方向極化。根據(jù)活化狀態(tài)、功能及分泌細(xì)胞因子的不同，巨噬細(xì)胞主要可分為經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞（促炎）和選擇性活化的M2 型巨噬細(xì)胞（抗炎）。 M1型巨噬細(xì)胞可以由IFN-γ、LPS或GM-CSF誘導(dǎo)，高表達(dá)MHC II類分子和共刺激分子CD80、CD86，上調(diào)表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16，一氧化氮（NO）和活性氧物質(zhì)（ROS）。通過釋放這些炎性介質(zhì)，M1細(xì)胞可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，殺傷胞內(nèi)感染的病原體，抗腫瘤。 M2型巨噬細(xì)胞由IL-4、IL-13、真菌和寄生蟲感染、免疫復(fù)合物、IL-10、TGF-β、糖皮質(zhì)激素等誘導(dǎo)，高表達(dá)CD163、CD206、CD200R、CD209、CD301、Arginase-1，產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β，參與免疫調(diào)節(jié)、組織重構(gòu)和再生、傷口愈合、血管生成、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。M2型巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步細(xì)分為M2a、M2b、M2c、M2d四種亞型。M2a由IL-4、IL-13或真菌和寄生蟲感染誘導(dǎo)，M2b由免疫復(fù)合物和LPS誘導(dǎo)，M2c由IL-10、TGF-β、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，M2b可由IL-6和腺苷誘導(dǎo)。 簡(jiǎn)單總結(jié)一下就是這樣的： （源自Proteintech，點(diǎn)擊圖片查看大圖） 巨噬細(xì)胞與疾病 巨噬細(xì)胞作為固有免疫中的重要細(xì)胞組分，能對(duì)入侵病原體做出反應(yīng)，吞噬和消化病原體，也可以參與清除受損、衰老的細(xì)胞，通過抗原提呈參與激發(fā)適應(yīng)性免疫。但是巨噬細(xì)胞除了在對(duì)抗疾病中發(fā)揮作用外，也與慢性疾病（包括動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎）、自身免疫性疾?。òò愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化）、纖維化、糖尿病、腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。 脂肪組織相關(guān)巨噬細(xì)胞（Adipose tissue macrophages，ATMs）在肥胖狀態(tài)下發(fā)生促炎激活和積聚，這一轉(zhuǎn)變與胰島素抵抗相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 ( Tumor-associated macrophages, TAMs）是腫瘤組織中主要的免疫細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)TAMs在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，包括促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、形成免疫抑制微環(huán)境、促進(jìn)轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤血管生成。靶向TAMs的腫瘤免疫療法備受矚目，為腫瘤治療提供了新的希望。 常見巨噬細(xì)胞標(biāo)記物 為研究巨噬細(xì)胞，通常采用一些表型標(biāo)記物來區(qū)分巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。小鼠巨噬細(xì)胞表達(dá)CD11b，F(xiàn)4/80，CSF-1R/CD115, 人巨噬細(xì)胞表達(dá)CD68，CD11b，CD14，CD16，CD163，CD312，CSF-1R/CD115。 1. 常用M1和M2巨噬細(xì)胞標(biāo)記物： （點(diǎn)擊圖片查看大圖） 2. 不同組織中巨噬細(xì)胞及標(biāo)記物： （點(diǎn)擊圖片查看大圖） 巨噬細(xì)胞標(biāo)記物抗體推薦 作為專業(yè)抗體生產(chǎn)商，Proteintech針對(duì)以上大部分巨噬細(xì)胞標(biāo)記物均開發(fā)出了質(zhì)量可靠的抗體產(chǎn)品，可用于科研工作中巨噬細(xì)胞標(biāo)記物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)。這里小P將抗體信息分享給大家，希望對(duì)您的工作能有所幫助！ 1,巨噬細(xì)胞標(biāo)記物流式抗體（Human） （點(diǎn)擊圖片查看大圖） 2,巨噬細(xì)胞標(biāo)記物流式抗體（Mouse） （點(diǎn)擊圖片查看大圖） 3,巨噬細(xì)胞標(biāo)記物常規(guī)抗體 （點(diǎn)擊圖片查看大圖） 主要參考文獻(xiàn) 1. van Furth R, Cohn ZA. The origin and kinetics of mononuclear phagocytes. J Exp Med. 1968;128(3):415-435. doi:10.1084/jem.128.3.415 2. Davies LC, Jenkins SJ, Allen JE, Taylor PR. Tissue-resident macrophages. Nat Immunol. 2013;14(10):986-995. doi:10.1038/ni.2705 3. Hoeffel G, Chen J, Lavin Y, et al. C-Myb(+) erythro-myeloid progenitor-derived fetal monocytes give rise to adult tissue-resident macrophages. Immunity. 2015;42(4):665-678. doi:10.1016/j.immuni.2015.03.011 4. Ginhoux F, Guilliams M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity. 2016;44(3):439-449. doi:10.1016/j.immuni.2016.02.024 5. Bian Z, Gong Y, Huang T, et al. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution. Nature. 2020;582(7813):571-576. doi:10.1038/s41586-020-2316-7 6. Wynn TA, Chawla A, Pollard JW. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013;496(7446):445-455. doi:10.1038/nature12034 7. Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. 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