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EGFR突變是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）最常見的治療靶點，在中國，EGFR突變發(fā)生率可占到NSCLC的50%左右。雖然目前已有第三代酪氨酸酶抑制劑（TKI）獲批上市，但是臨床上患者最終仍無法逃出耐藥魔爪。  對于EGFR-TKI耐藥患者，除了化療外還有哪些更好的治療選擇？小編以這篇近期公布的中國案例來詳細說明。 確診為晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移， 一線用吉非替尼聯(lián)合方案治療 患者是一位32歲女性，無吸煙史。2015年11月，她因咳嗽、右上肢和面部麻木、輕度頭痛和頭暈就診，經(jīng)過系統(tǒng)評估確診為IV期（T3N0M1）低分化NSCLC，伴有骨轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。 患者的腫瘤組織經(jīng)突變擴增系統(tǒng)-聚合酶鏈式反應（ARMS-PCR）檢測發(fā)現(xiàn)EGFR 19缺失陽性。 2015年12月1日，患者開始口服第一代EGFR-TKI吉非替尼聯(lián)合全腦放療（計劃靶區(qū) 30Gy/10F），同時還用唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移。 2016年6月18日，胸腹部CT顯示原發(fā)病灶明顯縮小，療效評估達到部分緩解（PR），腦部MRI顯示顱內(nèi)病灶評估為疾病穩(wěn)定（SD）。 小貼士分享 患者在確診時就伴有腦轉(zhuǎn)移，預后其實并不理想?；颊邫z測發(fā)現(xiàn)為EGFR突變陽性，對此，現(xiàn)有的標準治療為靶向藥±放療。經(jīng)治療后，患者情況基本穩(wěn)定。 疾病進展換用奧希替尼，療效不理想 吉非替尼治療1年后，胸腹部CT顯示疾病進展，此時患者接受了血液二代測序（NGS），但未發(fā)現(xiàn)任何EGFR及其他驅(qū)動基因存在。 患者又進行了微滴式數(shù)字PCR（ddPCR）檢測，發(fā)現(xiàn)EGFR 20外顯子T790M突變陽性，遂用第三代EGFR-TKI奧希替尼治療。 然而，服用了兩個月后并未見明顯療效。 小貼士分享 在第一代EGFR-TKI耐藥后，常規(guī)診療方案為做基因檢測，判斷是否有T790M突變。若存在T790M突變，用奧希替尼治療的效果較好，然而該患者卻未見明顯療效，只能更換其他方案。 先化療，再嘗試靶向藥，病情反復進展 2017年8月31日，患者到山西省腫瘤醫(yī)院就診，接受培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗治療4個周期，并全身病灶達到PR，顱內(nèi)病灶達到SD。不過，在接下來的2個周期化療后，疾病出現(xiàn)進展。 2018年4月，患者再次嘗試吉非替尼，但腫瘤在短時間緩解后又出現(xiàn)進展。 此時，患者在吉非替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼治療，但效果仍不理想。 小貼士分享 在無靶向藥可選的情況下，化療是標準治療手段，也能達到一定的抑制腫瘤進展的效果。 化療進展后，該患者嘗試了既往治療有效的TKI，寄希望于“對靶向耐藥的腫瘤細胞群”已被殺滅，這也是國內(nèi)外專家在臨床研究報道中提到的一種靶向耐藥應對策略。 另外，TKI聯(lián)合抗血管生成藥物也是延緩耐藥的臨床治療方案，正如該患者在吉非替尼進展后加上安羅替尼。 使用NGS找出耐藥元兇， 針對性給藥，治療步步為營 為了更好地指導下一步用藥，患者進行了組織NGS檢測，發(fā)現(xiàn)EGFR 19del陽性（豐度為1.54%）及BRAF V600E突變陽性（豐度為2.09%）。 基于此，患者針對性接受吉非替尼聯(lián)合BRAF抑制劑維莫非尼治療。然而，一個月后肺部原發(fā)病灶又再次增大。 這時，患者接受第三次組織活檢，進行NGS檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR 19del陽性（39.97%）、MET擴增（拷貝數(shù)=5.18）及EGFR擴增（拷貝數(shù)=4.3）。 對此，患者的治療方案更改成吉非替尼聯(lián)合MET抑制劑克唑替尼。 小貼士分享 對于EGFR突變晚期NSCLC患者，在靶向治療耐藥后建議進行基因檢測來指導下一步用藥。EGFR-TKI耐藥后，常見EGFR繼發(fā)性突變、MET擴增及其他驅(qū)動基因的激活，目前的應對策略為在EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合相應繼發(fā)性突變靶點的抑制劑。 標準治療方案用盡，后線嘗試免疫聯(lián)合化療，但出現(xiàn)甲亢及病情惡化 2019年5月，患者出現(xiàn)頭暈、右眼復視和右眼瞼下垂的腦病灶進展相關(guān)癥狀，治療方案更改成紫杉醇+卡鉑+PD-1單抗帕博利珠單抗。令人驚訝的是，腫瘤病灶出現(xiàn)明顯縮小，右眼瞼下垂、頭痛或頭暈、復視等癥狀明顯減輕，甚至消失。 不幸的是，患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進，表現(xiàn)為心悸、易怒和眼球突出。隨后，患者出現(xiàn)納差、體重減輕、輕度頭痛和虛弱，體能情況逐漸惡化，ECOG PS評分從1變成2。 小貼士分享 EGFR突變患者并不建議使用免疫治療，不僅療效低，還容易出現(xiàn)超進展、嚴重毒性。因此，只有在靶向藥用盡之后，在專業(yè)醫(yī)生指導下才選擇免疫聯(lián)合化療的方案。 在治療過程中，該患者出現(xiàn)了免疫相關(guān)性不良反應——甲狀腺功能亢進，臨床上醫(yī)生及患者應重視這類副作用的發(fā)生，以免“良藥”變“毒藥”。 無計可施之時， 再次發(fā)現(xiàn)T790M突變，用回奧希替尼 2019年8月10日，醫(yī)生對患者腦脊液來源的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進行NGS檢測，發(fā)現(xiàn)EGFR 19del陽性（65.14%）、T790M突變陽性（44.51%）及RICTOR擴增（拷貝數(shù)=3.66）。 基于此，患者再次接受奧希替尼治療，疾病緩解。至該文章申請期刊發(fā)表時，患者仍在服用奧希替尼。 小貼士分享 腫瘤治療已經(jīng)步入精準治療時代。在患者靶向治療過程中，腫瘤細胞群及致癌基因通路的激活會隨著不同藥物的使用而呈現(xiàn)動態(tài)變化。因此，在有條件情況下，患者在治療過程中可以接受反復基因檢測，來觀察腫瘤分子生物學的變化，以指導更精準及個體化用藥，達到更好的治療效果。 正如該患者，隨著用藥治療線數(shù)的增加，基因突變譜也越來越復雜（圖1），最終在后線治療中又發(fā)現(xiàn)T790M突變陽性，換回奧希替尼治療時果然起效。 圖1 患者4次基因檢測的結(jié)果 圖2 患者的治療全程用藥時間點 圖3 治療全程的胸腹部CT結(jié)果（主要觀察原發(fā)病灶） 圖4 患者腦部病灶的變化 本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道 本文作者：俞舜仁
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