乳腺癌大家都不陌生，是女性惡性腫瘤中發(fā)病率第一的癌癥。大約有75%的乳腺癌都是雌激素受體和孕激素受體表達(dá)陽性的，因此，內(nèi)分泌療法是乳腺癌中最常用的一種療法。但和其他療法一樣，內(nèi)分泌療法也少不了有原發(fā)性或獲得性耐藥的問題，限制了患者的長期獲益。

有什么辦法能讓治療更持久一些呢？來自意大利熱內(nèi)亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，周期性的禁食或模擬禁食或許是個不錯的選擇。

他們發(fā)現(xiàn)，禁食或模擬禁食可以通過抑制大名鼎鼎的AKT-mTOR通路增強(qiáng)內(nèi)分泌治療的效果，延緩耐藥性的出現(xiàn)，同時還能避免內(nèi)分泌治療帶來的子宮內(nèi)膜增厚等副作用，并且在小型人體試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。研究結(jié)果發(fā)表在了《自然》雜志上[1]。

禁食和模擬禁食（fasting-mimicking diets）的好處已經(jīng)有了很多的研究，尤其是在改善代謝疾病和延壽方面，奇點(diǎn)糕之前也介紹過不少了。

圖片來自pexel.com

過去的研究發(fā)現(xiàn)，禁食和模擬禁食通常能夠減少一些生長因子的水平，例如胰島素和胰島素樣生長因子1（IGF-1）[2,3]，而生長因子的信號通路又剛好會增強(qiáng)雌激素受體的活性，是乳腺癌患者對內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性的一個原因[3,4]。

由此看來，禁食和模擬禁食說不定還真能改善內(nèi)分泌治療的效果，延遲耐藥性的產(chǎn)生。

為了驗(yàn)證這個思路，研究人員先在激素受體陽性的人乳腺癌細(xì)胞系中進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，他們用低血清低葡萄糖的培養(yǎng)基模擬了禁食或模擬禁食的條件，發(fā)現(xiàn)他莫昔芬和氟維司群（都是乳腺癌治療中常見的雌激素受體拮抗劑）的抗腫瘤活性都增強(qiáng)了。

將癌細(xì)胞移植給小鼠，再進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，也觀察到了同樣的結(jié)果。而且以周期性的模擬禁食還阻止了小鼠對他莫昔芬的獲得性耐藥。

在小鼠中，禁食或模擬禁食降低了它們的血糖水平和血清C肽（內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生的代表）水平，以及IGF1和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）的水平，但增加了IGFBP1的水平。IGFBP3就像它的名字一樣，可以和IGF1結(jié)合，主要是為了保護(hù)它不被快速降解，而IGFBP1則是可以代替IGF1和IGF受體結(jié)合，抑制IGF1發(fā)揮作用。

由此可見，禁食或模擬禁食降低IGF1水平的同時還抑制了它和受體結(jié)合發(fā)揮作用的可能性。

除此之外，瘦素的水平也有所降低，瘦素也是促進(jìn)激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞生長的因子之一，還會干擾內(nèi)分泌治療的效果[5]。

正常飲食（白）、禁食（淺藍(lán)）和模擬禁食（深藍(lán)）對IGF1、C肽和瘦素水平的影響（TMX為他莫昔芬，F(xiàn)ULV為氟維司群）

反向?qū)嶒?yàn)的結(jié)果顯示，增加模擬禁食+氟維司群治療的乳腺癌小鼠的胰島素、IGF-1或瘦素的水平，會讓增強(qiáng)的氟維司群的活性再跌回去。

通過對從小鼠中分離出的腫瘤進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，模擬禁食+氟維司群治療的小鼠的腫瘤中，AKT和p70S6K的磷酸化水平降低，PTEN的水平增加。p70S6K是促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、存活和侵襲的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的靶點(diǎn)，而PTEN則是AKT-mTOR的負(fù)調(diào)節(jié)因子。

在已知的PTEN增強(qiáng)子中，腫瘤抑制因子——表皮生長因子1（EGR1）得到了研究人員的重點(diǎn)關(guān)注，原因有三點(diǎn)，第一，它的表達(dá)與乳腺癌患者的良好預(yù)后有關(guān)，第二，它的表達(dá)受到雌激素受體的抑制，第三，在禁食期間，健康組織中，它的水平會明顯增加。

這次，研究人員發(fā)現(xiàn)，禁食+內(nèi)分泌治療在激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞系和類器官中，都增加了EGR1的表達(dá)水平，而EGR1的沉默則降低了PTEN的水平和對AKT的抑制，也降低了禁食+內(nèi)分泌治療的抗腫瘤活性。

從這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看出，禁食主要可以通過降低胰島素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信號通路，增強(qiáng)治療內(nèi)分泌治療的效果。

不但如此，通過基因表達(dá)微陣列和基因組富集分析（GSEA），研究人員還觀察到了細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)減少，和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑的作用差不多，禁食+內(nèi)分泌治療通過減少細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1），誘導(dǎo)了G0-G1期的細(xì)胞周期停滯。

再聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑哌柏西利，在乳腺癌小鼠中，獲得了更持久的對腫瘤的控制，延遲了小鼠對氟維司群的耐藥性的產(chǎn)生。而如果是之前沒有進(jìn)行禁食的小鼠，在對氟維司群和哌柏西利耐藥后加入周期性的禁食，小鼠的腫瘤會重新獲得對藥物的敏感性，出現(xiàn)縮小。

不同治療方案下，腫瘤體積的變化，粉色為模擬禁食+氟維司群+哌柏西利

除了治療效果更好，禁食還有一個好處就是，副作用減少。使用他莫昔芬治療的乳腺癌患者通常都會出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，這是他莫昔芬的抗雌激素作用作用導(dǎo)致的，而加入禁食恰好可以預(yù)防這一副作用的發(fā)生，同時，禁食也阻止了小鼠子宮擴(kuò)大和腹部脂肪增多。

最后，研究人員從兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中抽取了36名激素受體陽性的乳腺癌患者，進(jìn)行了一項(xiàng)小型試驗(yàn)，初步驗(yàn)證了禁食+內(nèi)分泌治療的安全性和可行性。

第一個臨床試驗(yàn)中抽取了24人，她們接受了每四周一次，每次5天的模擬禁食，第二個臨床試驗(yàn)中抽取了12人，每三至四周進(jìn)行一次模擬禁食，每次5天，都是用營養(yǎng)替代膳食來代替普通飲食，攝入較低的熱量。

試驗(yàn)一的患者平均完成了6.8個周期的模擬禁食，試驗(yàn)二的患者平均完成了5個。兩個試驗(yàn)中的患者都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，血糖水平以及血清IGF1、瘦素和C肽水平降低。在轉(zhuǎn)移性的患者中，即使是4線氟維司群+哌柏西利治療的患者，也經(jīng)歷了11個月才再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

26號患者二線治療時，進(jìn)行模擬禁食前、模擬禁食后5個月和11個月時腫瘤的變化

總的來說，這項(xiàng)研究表明，周期性的禁食或模擬禁食能夠增加激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療的效果，延緩耐藥性的出現(xiàn)，主要是通過降低胰島素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信號通路達(dá)成的，而且在小型人體試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。

這為之后更大型的臨床試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)，或許在現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療中加入周期性的禁食或模擬禁食，可以幫助增強(qiáng)療效，延長患者對藥物的響應(yīng)，而且，在其他對胰島素、IGF1和或瘦素變化敏感的癌癥中，這種方法或許也值得一試。

最后友情提示一下，患者朋友不要自己隨便去嘗試禁食，一方面是當(dāng)心不良反應(yīng)，一方面還需要大型臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證