《StatPearls}》網(wǎng)絡(luò)版2020年6月12日在線發(fā)表由美國(guó)University of Tennessee的Qandeel Sadiq; Farhan A. Khan.更新的綜述《生殖細(xì)胞瘤（精原細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞的癌癥）Cancer, Germ Cell (Seminoma, Germinoma)》。

生殖細(xì)胞瘤(GCT)源自原始生殖細(xì)胞（primordial germ cells），是一類主要發(fā)生于性腺（ the gonads）(睪丸testicles和卵巢ovaries)的不同類型的腫瘤，也可能發(fā)生于前縱隔（ the anterior mediastinum）、松果體（pineal gland）和大腦。它們?cè)谂R床上被分為兩大類，具有重要的臨床和預(yù)后意義:精原細(xì)胞瘤（ Seminomas）和非精原細(xì)胞瘤（ non-seminomas）。精原細(xì)胞瘤通常預(yù)后良好，而非精原細(xì)胞瘤更有可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，以及由兩種或兩種以上不同的生殖細(xì)胞瘤成分組成的混合性生殖細(xì)胞性腫瘤（mixed germ cell tumors）。雖然很少見，但GCT也可發(fā)生于腎外部位。在沒有原發(fā)性腺腫瘤的情況下，可出現(xiàn)長(zhǎng)期性腺外生殖細(xì)胞瘤(EGGCT)，占GCT的1% - 3%。精原細(xì)胞瘤占原發(fā)性骨外GCT的60%，主要見于身體中線位置，如前縱隔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腹膜后。除非另有證明，腹膜后（retroperitoneum）精原細(xì)胞瘤通常是原發(fā)性性腺精原細(xì)胞瘤（ primary gonadal seminoma）的轉(zhuǎn)移性疾病。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，松果體和鞍上區(qū)域的受累更為頻繁。生殖細(xì)胞瘤（Germinoma）是一種顱內(nèi)對(duì)應(yīng)的（counterpart ）精原細(xì)胞瘤(性腺外的精原細(xì)胞瘤extragonadal seminoma)，約占所有顱內(nèi)生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）的三分之二。

生殖細(xì)胞瘤可以是單純的，也可以是混合的(與其他生殖細(xì)胞性腫瘤[GCT]共存，分類為非生殖細(xì)胞瘤性[non-germinomatous]生殖細(xì)胞性腫瘤[GCT])。非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）占其余的三分之一，包括胚胎性癌（embryonal carcinoma）、卵黃囊腫瘤（yolk sac tumor）、絨毛膜癌（choriocarcinomas）、畸胎瘤（teratomas）和混合性腫瘤(包含一種以上的組織學(xué)成分)。較不常見的受累部位包括腦室旁區(qū)域的基底神經(jīng)節(jié)和丘腦。在極少數(shù)情況下，同時(shí)累及松果體和鞍上區(qū)域，稱為雙灶性生殖細(xì)胞瘤（bifocal germinoma）。生殖細(xì)胞瘤在青少年中比較常見，通常在二十歲左右被診斷出來(lái)。由于腫瘤對(duì)放射高度敏感，預(yù)后良好，5年生存率大于90%。

病因

尚未完全清楚“性腺外生殖細(xì)胞性腫瘤（EGGCT）”的潛在機(jī)制。關(guān)于這些腫瘤的起源有兩種說(shuō)法，但臨床證據(jù)不足，對(duì)病因的準(zhǔn)確解釋仍有爭(zhēng)議。第一種假說(shuō)認(rèn)為，在胚胎發(fā)育期，發(fā)生了原始生殖細(xì)胞的異常遷移（aberrant migration of primordial germ cells），導(dǎo)致它們停止在身體的中線位置。另一種假說(shuō)則認(rèn)為生殖細(xì)胞從性腺逆向遷移（reverse migration ）到其他位置，從而導(dǎo)致后續(xù)腫瘤的發(fā)展。熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，等臂染色體（isochromosome）12p在睪丸精原細(xì)胞瘤中更為常見。

下一代測(cè)序已經(jīng)確定了幾個(gè)與顱內(nèi)GCT發(fā)病機(jī)制有關(guān)的突變。生殖細(xì)胞瘤與酪氨酸激酶受體基因(the tyrosine kinase receptor gene ，c-KIT)獲得功能性突變有關(guān)。其他相關(guān)發(fā)現(xiàn)（pertinent findings ）是KRAS/ NRAS蛋白的突變，它們是c-Kit受體通路的下游調(diào)節(jié)因子（downstream regulators）。此外，甲基化譜顯示純生殖細(xì)胞有低甲基化，這一發(fā)現(xiàn)與原始生殖細(xì)胞相似（the primordial germ cells），表示有相同的來(lái)源（the same origin）。

流行病學(xué)

原發(fā)性顱內(nèi)生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）并不常見，在所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占不到5%，在兒科人群中占腦瘤的3%至11%。它在成人中非常罕見，占所有顱內(nèi)腫瘤的0.4% - 1%。顱內(nèi)GCT的發(fā)病率在地理上存在差異。與其他種族相比，亞洲人的發(fā)病率較高(每10萬(wàn)人中有0.136人患病)。美國(guó)顱內(nèi)GCT的發(fā)病率確定為0.10 / 10萬(wàn)人-年。在所有顱內(nèi)GCT中，生殖細(xì)胞瘤（Germinoma）所占比例最大(65%)。診斷的高峰年齡通常在10 - 12歲之間，有相當(dāng)數(shù)量的患者在20歲之前被診斷。男性比女性更容易受到影響。腫瘤主要累及松果體和鞍區(qū)/鞍上區(qū)域。其他部位也可能受累，盡管丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和腦室等部位的不那么常見。有趣的是，腫瘤的位置也可能因性別而異，松果體區(qū)腫瘤在男性中更為常見，而在非松果體腫瘤(鞍上/鞍上)中女性稍占優(yōu)勢(shì)。

病理生理學(xué)

生殖細(xì)胞瘤和其他顱內(nèi)生殖細(xì)胞性腫瘤，與神經(jīng)上皮源起源的腫瘤（the tumors of neuroepithelial origin）相比，具有明顯的生物學(xué)特性。生殖細(xì)胞瘤與精原細(xì)胞瘤在形態(tài)學(xué)上相同(morphologically identical)，但等臂染色體12p是睪丸GCT中最常見的遺傳事件（genetic event），在顱內(nèi)GCT中少見。生殖細(xì)胞瘤的分子譜分析顯示，受體酪氨酸激酶蛋白c-KIT通路及如RAS-MAPK和PI3K(磷酸肌醇3-激酶)等下游調(diào)控因子存在激活突變。KIT信號(hào)通常參與原始生殖細(xì)胞的增殖和存活。這支持了生殖細(xì)胞瘤的生殖細(xì)胞起源的理論。Klinefelter綜合征(XXY)和唐氏（Down）綜合征(47，+21)中發(fā)生生殖細(xì)胞瘤也已見報(bào)道。

組織病理學(xué)

鏡下觀察，松果體和鞍上生殖細(xì)胞瘤與睪丸精原細(xì)胞瘤和卵巢無(wú)性生殖細(xì)胞瘤（ovarian dysgerminoma）形態(tài)學(xué)上相同。腫瘤細(xì)胞呈片狀排列，中間由結(jié)締組織條帶（bands of connective tissue）分隔，混合伴有小淋巴細(xì)胞（admixed with small lymphocytes）。單個(gè)腫瘤細(xì)胞大，圓形或多角形，細(xì)胞質(zhì)蒼白或透明，大的泡狀核（vesicular nuclei）和突出的核仁（prominent nucleoli）。在某些患者中，存在合胞體滋養(yǎng)層巨細(xì)胞（syncytiotrophoblast giant cells），這可能是某些患者人絨毛膜促性腺激素升高的原因。少數(shù)患者也存在結(jié)構(gòu)良好的（Well-formed）肉芽腫（granulomas），由于它們通常被誤認(rèn)為結(jié)核病（tuberculosis）或結(jié)節(jié)病（sarcoidosis）而使診斷變得模糊。在這種情況下，免疫組織化學(xué)(IHC)有助于突出惡性細(xì)胞。

病史和體檢

腫瘤的大小和位置是決定疾病臨床表現(xiàn)的最重要因素。累及鞍上區(qū)域導(dǎo)致下丘腦或垂體功能障礙，并有顯著的內(nèi)分泌功能不全。病人由于尿崩癥而出現(xiàn)多尿和多飲。生長(zhǎng)衰竭、腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、青春期延遲或性早熟也可明顯繼發(fā)于垂體功能減退。腫瘤的背側(cè)擴(kuò)展（Dorsal extension）可壓迫視交叉，導(dǎo)致視覺異常。然而，癥狀可能是難以捉摸的（subtle），帶來(lái)嚴(yán)重的診斷延誤。

松果體區(qū)腫瘤常因梗阻性腦積水而出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高(頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫)的征象和癥狀。也會(huì)存在神經(jīng)眼科異常，其中包括復(fù)視（diplopia）和Parinaud綜合征，其特征是向上凝視癱瘓（upward gaze paralysis）、喪失光感（loss of light perception）、會(huì)聚喪失（loss of convergence,）和眼球震顫（nystagmus）。

全面體檢至關(guān)重要，特別是眼科和神經(jīng)病學(xué)檢查。應(yīng)該評(píng)估初級(jí)和第二性征。對(duì)幼兒來(lái)說(shuō)，對(duì)生長(zhǎng)參數(shù)的評(píng)估也很重要。

評(píng)估

對(duì)生殖細(xì)胞瘤的診斷評(píng)估需要影像學(xué)檢查、血清和腦脊液(CSF)癌基因蛋白（oncoproteins）的測(cè)定以及活檢以進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)。

神經(jīng)成像

磁共振成像（MRI）是診斷和分期的首選成像方式，因?yàn)樗?/span>CT掃描具有更高的敏感性。生殖細(xì)胞瘤形成不同信號(hào)強(qiáng)度的均勻性腫塊（homogenous mass），T1上可能是等強(qiáng)號(hào)或低強(qiáng)號(hào)，T2上可能是等強(qiáng)號(hào)或高信號(hào)。在較晚期的疾病中，生殖細(xì)胞瘤可能變得不均勻（heterogeneous ），具有部分囊性外觀，并可能侵襲鄰近的腦實(shí)質(zhì)。CT掃描顯示，與松果體實(shí)質(zhì)腫瘤相比，生殖細(xì)胞瘤呈現(xiàn)包覆性鈣化（engulfed calcifications），而松果體實(shí)質(zhì)腫瘤的鈣化更為明顯。然而，僅靠影像學(xué)無(wú)法區(qū)分生殖細(xì)胞瘤、非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）和松果體實(shí)質(zhì)腫瘤。因此，一個(gè)完整的評(píng)估是至關(guān)重要的。

腫瘤標(biāo)志物

血清和腦脊液中腫瘤標(biāo)志物腫瘤癌基因蛋白的定量（Quantitation of tumor oncoproteins）有助于區(qū)分生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（GCT）。生殖細(xì)胞瘤中甲胎蛋白(AFP)和β-HCG水平正常。β-HCG在伴有合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞的生殖細(xì)胞瘤中可能略有升高，但仍低于50 IU/ml。過高的水平會(huì)引起對(duì)絨毛膜癌的懷疑。

腦脊液（CSF）細(xì)胞學(xué)

從治療的觀點(diǎn)，腦脊液細(xì)胞學(xué)是至關(guān)重要的，對(duì)腦脊液腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)會(huì)指出有轉(zhuǎn)移性疾病。

活檢

外科手術(shù)活檢是為獲得組織學(xué)確認(rèn)。

免疫組化

免疫組化（IHC）是組織學(xué)上必不可少的輔助手段，因?yàn)槟[瘤對(duì)c-kit (CD117)表現(xiàn)出膜性反應(yīng)，這是生殖細(xì)胞瘤的特異性標(biāo)志物。Oct3/4日也是陽(yáng)性，但它是非特異性的，且也通過胚胎癌表達(dá)。在生殖細(xì)胞瘤中也有胎盤堿性磷酸酶(PLAP)的膜和細(xì)胞質(zhì)模式的表達(dá)。與其他生殖細(xì)胞腫瘤相比，生殖細(xì)胞瘤也表達(dá)D2-40作為特異性標(biāo)志物。

由于組織取樣有限，活檢在鑒別混合性生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）時(shí)有時(shí)不可靠。因此，要正確識(shí)別腫瘤，需要仔細(xì)研究影像學(xué)特征、腫瘤生物標(biāo)志物和組織學(xué)之間的相關(guān)性。

治療/管理

生殖細(xì)胞瘤預(yù)后好，治愈率高。對(duì)放療(RT)和化療(CT)高度敏感，5年生存率估計(jì)大于90%。全腦室放療（RT）或化療（CT）聯(lián)合降低劑量的腦室放療（RT）是生殖細(xì)胞瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)。

放療

對(duì)于局限性單純生殖細(xì)胞瘤患者，建議先對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行36Gy的顱腦脊髓照射(CSI)，然后再對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行50 至 54Gy的推量治療(boost)。由于CSI有明顯的副作用，已不再用于局部生殖細(xì)胞瘤。目前的做法是全腦室照射21至24Gy，局部推量治療至40至45Gy。全腦室照射優(yōu)于局部放療，復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)較少。

化療

化療（CT）可以降低照射劑量，從而降低毒性?；阢K的化療是非常有效的，在低劑量、低容量全腦室照射前使用不同的組合(卡鉑、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺或順鉑、長(zhǎng)春新堿、和環(huán)磷酰胺)。單純化療有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于有MRI證實(shí)的播散性生殖細(xì)胞瘤或腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性，可采用顱腦脊髓照射（CSI）。目前的做法是利用30Gy的CSI和至45Gy的局部推量治療，以取得有效的結(jié)果。

手術(shù)

對(duì)生殖細(xì)胞瘤的手術(shù)切除的作用尚不明確，因?yàn)樗袚p害鄰近腦結(jié)構(gòu)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)干預(yù)主要局限于獲取組織樣本進(jìn)行組織學(xué)診斷和阻塞性腦積水。為移除患者的任何對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)效的殘留腫瘤，可考慮再次探查（second-look）。然而，這在非生生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）患者中更為常見。

鑒別診斷

鑒別診斷主要取決于病變的位置。

松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤

對(duì)于累及松果體的腫瘤，需排除如松果體細(xì)胞瘤、松果體母細(xì)胞瘤和松果體區(qū)乳頭狀瘤等松果體實(shí)質(zhì)性腫瘤。

鞍上生殖細(xì)胞瘤

對(duì)于鞍區(qū)/鞍上生殖細(xì)胞瘤、垂體腺瘤/垂體癌、顱咽管瘤、腦膜瘤是重要的考慮因素。

鑒別生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT），特別是混合性生殖細(xì)胞性腫瘤（GCT）是至關(guān)重要的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谥委煼磻?yīng)和總體預(yù)后方面存在差異。在作出這種區(qū)別方面，成像的作用是有限的。因此，組織學(xué)確認(rèn)是必須的。生殖細(xì)胞瘤和成熟畸胎瘤均可表現(xiàn)為正常的AFP和β- HCG水平。血清或腦脊液AFP水平升高排除生殖細(xì)胞瘤的診斷。β- HCG在生殖細(xì)胞瘤中升高，生殖細(xì)胞瘤有特征性的多核合體滋養(yǎng)層細(xì)胞。這種腫瘤通常與性早熟有關(guān)。

腫瘤外科

部分或完全的手術(shù)切除在生殖細(xì)胞瘤的治療中沒有被發(fā)現(xiàn)是有前途的。手術(shù)干預(yù)主要用于腦積水的診斷性組織取樣或治療。

放射腫瘤學(xué)

生殖細(xì)胞瘤的主要治療方法是放療。放療的劑量根據(jù)腫瘤的程度而不同。

局部性生殖細(xì)胞瘤

全腦室照射21 至 24Gy，局部腫瘤推量40 至 45Gy對(duì)治療局限性單純生殖細(xì)胞瘤療效顯著。這是單獨(dú)使用放療（RT）時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)方案。傳統(tǒng)上，顱腦脊髓照射（CSI）是用于治療局限性的、單純的生殖細(xì)胞瘤。然而，為了減少治療相關(guān)的毒性，它被全腦室放療（RT）代替，結(jié)果沒有任何顯著差異的結(jié)果。含有分泌β-HCG的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的單純生殖細(xì)胞瘤也被視為一種局限性疾病。

播散性生殖細(xì)胞瘤

顱腦脊髓照射（CSI）仍然被用于影像學(xué)或腦脊液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性疾病患者，因?yàn)檫@些腫瘤需要更積極的治療。目前正在實(shí)踐30 Gy的CSI和至45 Gy的局部腫瘤推量治療。據(jù)報(bào)道，在24Gy的CSI，以及至40Gy的局部推量前接受兩個(gè)周期的化療的彌散性疾病患者的5年生存率高達(dá)98%。尚不清楚雙灶性生殖細(xì)胞瘤(發(fā)生于松果體和鞍上區(qū)域的腫瘤)是一種局限性的還是轉(zhuǎn)移性的疾病。與全腦照射相比，CSI在這種情況下產(chǎn)生了更大的效果。

復(fù)發(fā)生殖細(xì)胞瘤

單純接受局部放療（RT）或化療（CT）治療的患者復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于復(fù)發(fā)行放療（RT）加或不加化療治療。脊髓抑制性（Myeloablative）大劑量化療配合自體干細(xì)胞解救，對(duì)復(fù)發(fā)患者也有治療作用。

內(nèi)科腫瘤學(xué)

生殖細(xì)胞瘤是一種化學(xué)敏感性腫瘤，對(duì)基于鉑的化療的反應(yīng)良好。然而，放療時(shí)聯(lián)合化療更為有效，降低放療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。單獨(dú)化療治療的患者復(fù)發(fā)率為50%。當(dāng)執(zhí)行聯(lián)合治療時(shí)，復(fù)發(fā)率降低到20%。目前的治療建議包括:卡鉑第1天和依托泊苷第1 - 3天，劑量分別為600mg /m2/天和150 mg/m²/天，化療4個(gè)周期。隨后進(jìn)行18Gy的全腦室放療，腫瘤局部推量12Gy。

分期

在開始治療前確定疾病的程度是至關(guān)重要的，因?yàn)閷?duì)于局部和播散性生殖細(xì)胞瘤的治療方法是不同的。使用MRI進(jìn)行神經(jīng)影像和腦脊液細(xì)胞學(xué)腰椎穿刺檢查對(duì)腫瘤的分期是必不可少的。影像可顯示腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的程度。腦脊液中存在腫瘤細(xì)胞的表明轉(zhuǎn)移性疾病，患者接受更積極的CSI治療以獲得更好的結(jié)果。直接對(duì)第三腦室可視化也可用于確定在最初的成像中不明顯的是否累及鞍上區(qū)域。

對(duì)于顱內(nèi)腫瘤，尚無(wú)基于TNM的推薦分期指南。然而，用于治療髓母細(xì)胞瘤的改良的Chang系統(tǒng)可被借鑒。

●M0:無(wú)轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)

●M1:腦脊液細(xì)胞學(xué)腫瘤細(xì)胞

●M2:顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤

●M3:脊柱轉(zhuǎn)移瘤

預(yù)后

生殖細(xì)胞瘤治療效果良好，5年生存率超過90%。然而，在10 - 15年隨訪后可發(fā)生晚期復(fù)發(fā)。

并發(fā)癥

與治療相關(guān)的并發(fā)癥已被報(bào)道。暴露于放療（RT）會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能受損、視力異常、垂體功能減退和卒中風(fēng)。在這些患者中也有報(bào)道稱，發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腦膜瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。化療相關(guān)的副作用也是一個(gè)重要的健康問題，如血細(xì)胞減少（cytopenia）、耳毒性（ototoxicity）和脫發(fā)（alopecia）。

咨詢

在初級(jí)干預(yù)之后，定期監(jiān)測(cè)很重要?；颊邞?yīng)通過神經(jīng)影像學(xué)和腫瘤生物標(biāo)志物評(píng)估進(jìn)行隨訪，以尋找任何殘留疾病或復(fù)發(fā)。

禁忌提醒和患者教育（Deterrence and Patient Education）

生殖細(xì)胞瘤沒有已知的危險(xiǎn)因素。因此，不建議對(duì)一般人群進(jìn)行篩查。生殖細(xì)胞瘤是一種生存率極高的惡性腫瘤。出現(xiàn)在鞍上區(qū)域的腫瘤可能有非常緩慢的起病，癥狀可能長(zhǎng)時(shí)間不被認(rèn)識(shí)。一些細(xì)微的特征，比如生長(zhǎng)不足（ growth failure）、學(xué)習(xí)成績(jī)下降（drop in school performance）、無(wú)精打采（lethargy）、睡眠變化（ sleep alterations）、青春期延遲（ delayed puberty），都不應(yīng)該被忽視。當(dāng)出現(xiàn)任何與內(nèi)分泌異常相關(guān)的癥狀或體征，特別是有多飲多尿（polyuria and polydipsia）時(shí)，就必須尋診專業(yè)醫(yī)療。

提升醫(yī)療團(tuán)隊(duì)成果

在病人的管理中，跨專業(yè)的方法是強(qiáng)制性的。生殖細(xì)胞瘤是一種罕見的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但它是高度可治愈的。治療方式方面的最新進(jìn)展已將醫(yī)療水平從提高生存率轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣呱钯|(zhì)量。長(zhǎng)期的管理是至關(guān)重要的，需要腫瘤科醫(yī)生，兒科醫(yī)生，神經(jīng)外科醫(yī)生，內(nèi)分泌科醫(yī)生，放射科醫(yī)生，病理科醫(yī)生和護(hù)理專業(yè)人員多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)合作。患者可能需要終身激素治療。心理社會(huì)支持也是取得更好結(jié)果的重要組成部分。