“四聯(lián)療法”根除幽門(mén)螺桿菌，抗菌藥物到底該如何選擇？

yysnc4rnxyoqu9 2020-08-15

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“四聯(lián)療法”根除幽門(mén)螺桿菌，抗菌藥物到底該如何選擇？

2020-08-14原創(chuàng)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染是我國(guó)感染率較高的一種慢性疾病，現(xiàn)平均感染率已達(dá)到56％。根除治療Hp一個(gè)療程通常需600～1200元，且近年來(lái)耐藥率不斷增加，部分Hp感染患者需進(jìn)行二次甚至多次治療，經(jīng)濟(jì)壓力巨大。

目前我國(guó)推薦7種鉍劑四聯(lián)[質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+2種抗菌藥物]方案作為主要的經(jīng)驗(yàn)治療根除Hp方案（見(jiàn)下表1），這些方案的Hp根除率均可達(dá)到85%～94%。

表1 推薦的Hp根除四聯(lián)方案中抗菌藥物組合、劑量和用法

7種鉍劑四聯(lián)方案中均含PPI和鉍劑，因此選擇方案就是選擇抗菌藥物組合。目前抗Hp抗菌藥物主要有阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素、左氧氟沙星、甲硝唑及呋喃唑酮等。

耐藥率差異

Hp對(duì)抗菌藥物耐藥率上升是其根除率下降的主要原因，且耐藥率存在一定的地區(qū)差異。目前Hp對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率（包括多重耐藥率）呈上升趨勢(shì)，而對(duì)阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低。

無(wú)論是用于其他疾病或根除Hp治療，對(duì)曾經(jīng)使用過(guò)克拉霉素、喹諾酮類(lèi)藥物和甲硝唑者，其感染的Hp有潛在耐藥可能。

表2 近年來(lái)Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥率

名稱(chēng)	甲硝唑	克拉霉素	左氧氟沙星	阿莫西林	四環(huán)素	呋喃唑酮
耐藥率（%）	40-70	20-50	20-50	0-5	0-5	0-1

抗Hp治療中抗菌藥物的合理選用

不同地區(qū)Hp的耐藥率、經(jīng)濟(jì)條件及藥物的可獲得性存在顯著性的差異，因此Hp感染者的根除治療方案應(yīng)根據(jù)各地區(qū)的不同情況進(jìn)行選擇，確定治療方案。有條件者可在此基礎(chǔ)上行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果實(shí)施個(gè)體化治療，以此提高Hp感染的根除率。

四聯(lián)方案相較于三聯(lián)方案的優(yōu)勢(shì)

1995年確立了PPI+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑組成的經(jīng)驗(yàn)治療四聯(lián)方案，1996年確立了標(biāo)準(zhǔn)克拉霉素三聯(lián)方案。

與四聯(lián)方案相比，基于藥物敏感試驗(yàn)的三聯(lián)方案應(yīng)用藥物數(shù)量少，不良反應(yīng)可能會(huì)降低，但藥物敏感試驗(yàn)增加了費(fèi)用，且隨著克拉霉素耐藥率上升，三聯(lián)方案療效不斷下降，因此四聯(lián)方案已成為一線方案。

若確需使用三聯(lián)方案，應(yīng)限于克拉霉素低耐藥率的地區(qū)，且療程應(yīng)延長(zhǎng)至14d。

初始經(jīng)驗(yàn)性抗Hp抗菌藥物組合方案

抗菌藥物組合需根據(jù)當(dāng)?shù)豀p抗菌藥物耐藥率和個(gè)人藥物使用史，權(quán)衡療效、藥物費(fèi)用、不良反應(yīng)和藥物可獲得性，做出個(gè)體化抉擇，但應(yīng)把握“盡可能將療效高的方案用于初次治療”的原則。

目前我國(guó)推薦除含左氧氟沙星的方案不作為初次治療方案外，根除方案不分一線、二線，見(jiàn)表3。

表3 我國(guó)鉍劑四聯(lián)方案抗菌藥物組合特點(diǎn)

注：療效按Graham分級(jí)：C級(jí)：85%-89%，B級(jí)：90%-94%。ADR：藥品不良反應(yīng)

因目前阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮耐藥率低，應(yīng)用時(shí)尚無(wú)需顧慮是否耐藥，且應(yīng)用后也不容易產(chǎn)生耐藥，屬優(yōu)選抗菌藥物。在我國(guó)推薦的7種鉍劑四聯(lián)方案中，5種方案含有阿莫西林。阿莫西林抗Hp作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥，不過(guò)敏者不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作首選。而克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐藥率均很高，選擇時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

基于呋喃唑酮存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，2018年7月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，要求呋喃唑酮生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說(shuō)明書(shū)，將其適應(yīng)證修改為“僅用于難以根除的幽門(mén)螺桿菌感染”；2019年2月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次發(fā)文，要求停止含呋喃唑酮復(fù)方制劑在我國(guó)的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用。

盡管呋喃唑酮單藥制劑尚未停用且允許用于難以根除的Hp治療，但臨床應(yīng)用不得不采取更為謹(jǐn)慎的態(tài)度。筆者認(rèn)為是否使用呋喃唑酮，應(yīng)參照患者用藥史、藥物來(lái)源、病人情況等權(quán)衡利弊。

另外，隨著克拉霉素三聯(lián)療法根除率下降，Maastricht Ⅳ共識(shí)推薦用非鉍劑四聯(lián)方案（PPI +阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）替代前者。非鉍劑四聯(lián)方案見(jiàn)表4：

表4 Maastricht Ⅳ共識(shí)提議的非鉍劑四聯(lián)方案給藥方案

療法	給藥方案	特點(diǎn)
序貫療法	前5d或7d口服PPI +阿莫西林，后5d或7d口服PPI +克拉霉素+甲硝唑。	克拉霉素或甲硝唑單一耐藥可降低療效，該方案在成人中的應(yīng)用已被摒棄。
伴同療法	10d或14d同時(shí)服用4種藥物（PPI +阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）。	最有效。但當(dāng)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥時(shí)，該療法實(shí)際成了PPI+阿莫西林兩聯(lián)療法。Maastricht V共識(shí)不推薦用于克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率＞15%。
混合療法	前5d或7d與序貫療法相同，后5d或7d與伴同療法相同。

法根除率。總結(jié)來(lái)說(shuō)：克拉霉素耐藥降低三聯(lián)療法和序貫療法根除率，甲硝唑耐藥降低序貫療法根除率，克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥降低序貫療法、混合療法和伴同療法根除率。

國(guó)際上推薦克拉霉素低耐藥率地區(qū)，三聯(lián)療法作為一線經(jīng)驗(yàn)治療，鉍劑四聯(lián)方案作為替代；克拉霉素高耐藥率（＞15%）地區(qū)，推薦鉍劑四聯(lián)療法或非鉍劑四聯(lián)伴同療法；克拉霉素和甲硝唑高雙重耐藥率地區(qū)，推薦鉍劑四聯(lián)方案作為一線療法。

我國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，序貫療法及左氧氟沙星三聯(lián)療法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比并未顯示優(yōu)勢(shì)；伴同療法需同時(shí)服用3種抗菌藥物，不僅有可能增加抗菌藥物的不良反應(yīng)，還使治療失敗后抗菌藥物的選擇余地縮小，而且我國(guó)缺乏相應(yīng)資料。因此，除非有鉍劑使用禁忌，否則不推薦伴同療法。

喹諾酮類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用甚廣，不少患者在根除Hp前就很可能用過(guò)，且左氧氟沙星與其他喹諾酮類(lèi)藥物有交叉耐藥，再加上我國(guó)左氧氟沙星耐藥率高。因此在7種鉍劑四聯(lián)方案中含左氧氟沙星的方案不推薦用于初次治療，可作為補(bǔ)救治療的備選方案。

我國(guó)抗Hp療程推薦為10d或14d，如當(dāng)?shù)啬承┓桨?0d療程的根除率接近或達(dá)到90% ，則仍可選擇10d療程，否則盡可能將療程延長(zhǎng)至14d，以期獲得更高的根除率。

補(bǔ)救治療方案如何選用抗菌藥物？

在可能的情況下，補(bǔ)救治療應(yīng)基于藥敏試驗(yàn)。若不能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，則應(yīng)使用耐藥性低的藥物。在初次治療失敗后，可選含左氧氟沙星方案，因此仍有6種方案可供選擇。

通常而言，克拉霉素及左氧氟沙星呈現(xiàn)“全或無(wú)”的特點(diǎn)，即不耐藥時(shí)具有完全作用，耐藥時(shí)則完全失去作用，而甲硝唑在常規(guī)劑量呈“全或無(wú)”，增加劑量（1.6g/d）可克服耐藥。

因此，補(bǔ)救治療時(shí)，應(yīng)避免重復(fù)使用克拉霉素和左氧氟沙星。在7種治療方案中推薦的含克拉霉素或左氧氟沙星方案無(wú)重復(fù)，但含甲硝唑的方案有2種，會(huì)有重復(fù)應(yīng)用可能。

若重復(fù)應(yīng)用甲硝唑需優(yōu)化劑量（1.6g/d），如初次治療已用了優(yōu)化劑量，則不應(yīng)再次使用。上述方案選擇原則也適用于第二次補(bǔ)救治療。

若對(duì)青霉素過(guò)敏，如何選藥？

青霉素過(guò)敏者可用四環(huán)素替代阿莫西林，四環(huán)素與甲硝唑或呋喃唑酮的組合方案已得到推薦，與左氧氟沙星的組合也被證實(shí)有效。

難以獲得四環(huán)素或四環(huán)素有禁忌時(shí)，可選擇其他抗菌藥物組合方案，包括克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑和克拉霉素+左氧氟沙星，推薦的鉍劑四聯(lián)方案抗菌藥物組合見(jiàn)表5。

表5 青霉素過(guò)敏者鉍劑四聯(lián)方案抗菌藥物組合方案

值得注意的是，⑤和⑥組合的2種抗菌藥物Hp耐藥率已很高，如果選用，應(yīng)盡可能將療程延長(zhǎng)至14d。

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者：格地章

本文審核：楊衛(wèi)生景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：Mary

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