免疫治療時(shí)代，探索T A方案在EGFR-TKI耐藥后晚期NSCLC的治療潛力

三毛99 2020-09-15

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張力教授帶我們?nèi)媪私狻癟 A”方案在EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC治療中的潛力和作用機(jī)制。

EGFR-TKI是EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但是無(wú)論是哪一代EGFR-TKI，都不可避免地會(huì)發(fā)生耐藥。為了延緩EGFR-TKI的耐藥發(fā)生，在一線治療中有一種Avastin聯(lián)合EGFR-TKIs（Tarceva）的治療模式也顯示了較好的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）獲益。這種模式被稱(chēng)為“A T”的模式。對(duì)于EGFR-TKI治療失敗且無(wú)T790M突變的晚期非鱗NSCLC患者，目前指南推薦的方案為含鉑雙藥化療或化療聯(lián)合抗血管生成治療。

隨著免疫治療的飛速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用已經(jīng)從驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC擴(kuò)展到驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC。IMpower150研究已經(jīng)證實(shí)阿替利珠單抗聯(lián)合化療和貝伐珠單抗可以改善靶向治療耐藥的晚期非鱗NSCLC患者生存，那么在去化療之后，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的新的“T A”方案能否給EGFR-TKI耐藥患者帶來(lái)獲益呢？為此“醫(yī)學(xué)界”特別邀請(qǐng)中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授為我們介紹這種新型的“T A”模式在EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC治療中的潛力和作用機(jī)制。

阿替利珠單抗貝伐珠單抗化療可顯著改善EGFRm 晚期非鱗NSCLC患者生存

張力教授為我們介紹到，貝伐珠單抗含鉑雙藥化療是當(dāng)前無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變晚期非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，也是EGFR-TKI耐藥后T790M陰性的EGFR突變陽(yáng)性晚期非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

在全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、III期隨機(jī)臨床研究IMpower150中，研究者探索了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗含鉑雙藥化療用于未經(jīng)化療的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。研究納入1202例患者，1：1：1隨機(jī)分配接受評(píng)估阿替利珠單抗貝伐珠單抗卡鉑紫杉醇（ABCP）、阿替利珠單抗卡鉑紫杉醇（ACP）或標(biāo)準(zhǔn)治療貝伐珠單抗卡鉑紫杉醇（BCP）治療。主要研究終點(diǎn)為意向性治療人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的PFS，以及ITT-WT人群的總生存（OS）。次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS和ITT人群的OS、客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。

IMpower150研究共納入了124例EGFR突變陽(yáng)性患者。中期分析結(jié)果顯示，在所有EGFR陽(yáng)性患者中，ABCP組和BCP組的中位PFS分別為10.2個(gè)月和6.9個(gè)月（HR=0.61; 95%CI 0.36~1.03) ，兩組中位OS分別為未達(dá)到和18.7個(gè)月（HR=0.61; 95%CI 0.29~1.28）。兩組ORR分別為70.6%和41.9%，中位DOR分別為11.1個(gè)月和4.7個(gè)月。

在EGFR敏感突變患者中，ABCP相比于BCP明顯改善PFS（10.3 vs. 6.1個(gè)月，HR=0.41; 95%CI 0.23~0.75）和OS（未達(dá)到 vs. 17.5個(gè)月，HR=0.31; 95%CI 0.11~0.83）。

在既往接受了EGFR-TKI治療的EGFR突變陽(yáng)性患者中，ABCP組和BCP組的中位PFS分別為9.7個(gè)月和6.1個(gè)月（HR=0.42; 95%CI 0.22~0.80) 。兩組的中位OS分別為未達(dá)到和17.5個(gè)月（HR=0.39; 95%CI 0.14~1.07）。

2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布了IMpower150研究最終分析結(jié)果，在EGFR敏感突變的患者中，ABCP組對(duì)比BCP組，中位OS提高了11.3個(gè)月（29.4個(gè)月 vs. 18.1個(gè)月，HR=0.6；95%CI 0.31~1.14）。

張力教授指出：“IMpower150研究是目前唯一個(gè)采用化療聯(lián)合“T A”免疫聯(lián)合治療在EGFR敏感突變亞組NSCLC患者中取得OS獲益的隨機(jī)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，且安全性事件可控?；熉?lián)合“T A”組對(duì)比化療聯(lián)合貝伐珠單抗組治療EGFR敏感突變亞組的OS結(jié)果獲得了大家高度的關(guān)注，其生存獲益甚至比整體人群的結(jié)果還要好。對(duì)于EGFR-TKI治療失敗的后線治療，在貝伐珠單抗化療的標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替利珠單抗（即化療聯(lián)合“T A”治療模式），非常值得進(jìn)一步研究，實(shí)際上已經(jīng)有幾個(gè)前瞻性的III期臨床研究在驗(yàn)證IMpower150的結(jié)果，希望這種化療聯(lián)合“T A”的治療模式將成為EGFR突變患者的一種新的治療選擇?！?/section>

去化療時(shí)代來(lái)臨？

ML41256研究將探索“T A”方案在EGFR-TKI耐藥后治療中的應(yīng)用

基于IMpower150研究證實(shí)阿替利珠單抗貝伐珠單抗化療（化療聯(lián)合“T A”治療模式）可以給EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者帶來(lái)OS獲益，那么這個(gè)組合里面到底是化療在起關(guān)鍵性的作用還是“T A”在起關(guān)鍵性的作用仍然是一個(gè)未知數(shù)。如果在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步去掉化療，僅僅使用“T A”方案是否能夠獲得同樣的效果呢？張力教授介紹，為了回答這個(gè)問(wèn)題，他們主持開(kāi)展了一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心II期臨床試驗(yàn)（ML41256研究），用以評(píng)估“T A”方案用于EGFR TKI治療失敗的EGFR突變陽(yáng)性IIIB/IV期非鱗NSCLC患者的療效和安全性。

“由于既往在多個(gè)瘤種中都發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)與免疫治療療效有關(guān)。因此，ML41256研究將納入攜帶EGFR突變、既往接受過(guò)EGFR-TKI治療失敗、PD-L1表達(dá)(≥1%)的非鱗NSCLC患者，T790M突變患者需要接受過(guò)奧希替尼治療。我們這個(gè)研究的主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月PFS，次要研究終點(diǎn)包括ORR 、 DOR 、至緩解時(shí)間（TTR）、OS 、PFS 、12個(gè)月的PFS率以及1年和2年的OS率。研究持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)約為3年?！睆埩淌跒槲覀兘榻B了正在開(kāi)展的ML41256研究入組標(biāo)準(zhǔn)和研究的主要終點(diǎn)。

張力教授對(duì)于ML41256研究“T A”方案給予了很高的期待：“根據(jù)IMpower150中EGFR突變亞組6個(gè)月PFS率（55.6%），我們希望ML41256研究試驗(yàn)組（約60例患者）6個(gè)月PFS率也能達(dá)到60％。我們這個(gè)研究的科學(xué)意義在于，我們希望回答：去化療的‘T A’方案是否可以用于EGFR突變耐藥后的肺癌患者?！?/section>

“T A”聯(lián)合治療機(jī)制：免疫治療與抗血管生成聯(lián)合存在協(xié)同增效作用

張教授表示：“當(dāng)然，‘T A’的治療模式是有著堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)的，即使在無(wú)化療的情況下，也可以協(xié)同起效。這也是我們?yōu)槭裁丛贓GFR敏感突變NSCLC患者中嘗試采用不含化療的‘T A’治療模式”。

既往研究表明，免疫治療與抗血管生成聯(lián)合存在協(xié)同增效作用。阿替利珠單抗作為抗PD-L1抗體，通過(guò)可阻斷PD-L1與其受體PD-1和B7的結(jié)合，激活T細(xì)胞免疫來(lái)殺傷腫瘤。而貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的重組人源化治療性抗體，通過(guò)抑制VEGF介導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞成熟障礙，使T細(xì)胞有效地啟動(dòng)和活化。同時(shí)可以使腫瘤血管“正常化”，增加T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)。在免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)方面，貝伐珠單抗通過(guò)降低髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）活性以重塑腫瘤微環(huán)境。阿替利珠單抗通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒效應(yīng)以恢復(fù)抗腫瘤免疫力，可被貝伐珠單抗的VEGF介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)。

IMpower150研究結(jié)果驗(yàn)證了化療聯(lián)合“T A”的協(xié)同增效機(jī)制。在晚期肝癌和肺癌相關(guān)臨床研究中，這一機(jī)制也同樣也存在于沒(méi)有化療聯(lián)合的治療方案中?！癟 A”方案能否給EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)獲益，還有待ML41256研究證明。

小結(jié)

免疫治療與抗血管生成聯(lián)合存在協(xié)同增效作用，這一機(jī)制在多個(gè)瘤種相關(guān)臨床研究中得到證實(shí)。IMpower150研究表明阿替利珠單抗貝伐珠單抗化療可以給EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者帶來(lái)OS獲益，ML41256研究將進(jìn)一步探索去化療后的“T A”方案在EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者中的應(yīng)用價(jià)值，期待該研究能夠取得良好結(jié)果。

附：ML41256研究招募晚期EGFR敏感突變EGFR-TKI治療耐藥非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者

主要招募條件：

1. 在簽署知情同意書(shū)時(shí)男性或女性患者，年齡≥18 歲。

2. 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)患有局部晚期或晚期非鱗狀NSCLC，對(duì)于具有混合組織學(xué)（即鱗狀和非鱗狀）腫瘤的患者，如果主要組織學(xué)成分看起來(lái)是非鱗狀的，則符合要求。

3. 既往未接受治療的IIIB/IV期非鱗NSCLC，但以下情況除外：

攜帶敏感型EGFR基因突變的患者必須對(duì)一種或多種EGFR TKI治療發(fā)生疾病進(jìn)展（治療期間或治療后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼或適用于治療EGFR突變型NSCLC的其他EGFR-TKI。
對(duì)一線治療的奧希替尼或其他第三代EGFR TKI發(fā)生進(jìn)展或不耐受者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)第一代或第二代EGFR-TKI（比如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、dacomitinib）發(fā)生進(jìn)展或不耐受并且在TKI治療后沒(méi)有EGFR T790M突變的證據(jù)者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)第一代或第二代EGFR-TKI發(fā)生進(jìn)展或不耐受且存在T790M突變的證據(jù)，接受奧希替尼發(fā)生進(jìn)展或不耐受者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。

4. 腫瘤組織存在可測(cè)量病灶 PD-L1 表達(dá)≥1％（RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)）。

5．ECOG 體能狀態(tài)為0-1。

研究中心：

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院	廣東	廣州
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院	北京	北京
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院	北京	北京
青島大學(xué)附屬醫(yī)院	山東	青島
山東省腫瘤醫(yī)院	山東	濟(jì)南
衛(wèi)生部北	北京	北京
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院	上海	上海
浙江省腫瘤醫(yī)院	浙江	杭州
廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院	廣西	南寧
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院	黑龍江	哈爾濱
吉林大學(xué)第一醫(yī)院	吉林	長(zhǎng)春
四川大學(xué)華西醫(yī)院	四川	成都

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

張力教授

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥物評(píng)審咨詢(xún)專(zhuān)家、腫瘤內(nèi)科博士生導(dǎo)師

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事

CSCO-免疫治療專(zhuān)家委員會(huì)候任主委

廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

廣東省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、“特支計(jì)劃”杰出人才（南粵白杰）

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”肺癌的診療規(guī)范及應(yīng)用方案的精準(zhǔn)化研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人

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