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作者：高麗麗
來源：醫(yī)學界神經(jīng)病學頻道 重癥肌無力（Myasthenia gravis，MG）是一種肌肉無力和易疲勞為特征的神經(jīng)肌肉接頭疾病，是細胞免疫依賴、抗體介導、補體參與的，以突觸后膜的乙酰膽堿受體（AchR）及相關蛋白為靶點的自身免疫性疾病。 臨床表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動后加重，休息和使用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕等。 有很多藥物會引起或加重重癥肌無力，如抗菌藥物、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、抗心律失常藥物、麻醉藥物、抗精神系統(tǒng)疾病藥物及其他藥物等，或影響免疫狀態(tài)，或有神經(jīng)-肌肉傳導阻滯作用，或影響乙酰膽堿濃度而使重癥肌無力加重。重癥肌無力者需避免或謹慎使用。 接下來，我們就來盤點一下哪些藥物可能引起或加重重癥肌無力。 抗菌藥物是一類對細菌、真菌等微生物有抑制或殺滅作用的藥物，如抗細菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、林可酰胺類、多粘菌素類，及抗真菌藥物如唑類、多烯類等。 抗菌藥物產(chǎn)生的神經(jīng)肌肉阻滯可能在細胞內(nèi)鉀缺乏、血漿鈣濃度降低、神經(jīng)肌肉疾病或血漿抗菌藥物濃度過高的患者中增強。 分類 | 藥物 | 對重癥肌無力的影響 | 大環(huán)內(nèi)酯類 | 紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等 | ①有加重重癥肌無力的可能，重癥肌無力者慎用。泰利霉素不能用于重癥肌無力者。 ②大環(huán)內(nèi)酯類（除阿奇霉素外）如克拉霉素、紅霉素、泰利霉素通常對CYP3A4/5和P-gp有較強的抑制作用。脂溶性他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）主要通過CYP3A4代謝，與CYP3A4強抑制劑如克拉霉素、紅霉素、泰利霉素合用顯著減慢前者的代謝，增加橫紋肌溶解風險，需謹慎或避免聯(lián)用。 | 氟喹諾酮類 | 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、加替沙星等 | ①所有氟喹諾酮類都有神經(jīng)肌肉阻斷活性，并可能加劇重癥肌無力者肌無力癥狀。重癥肌無力者使用氟喹諾酮類可能致死亡或需輔助呼吸，重癥肌無力者需慎用。 ②與非甾體類抗炎藥（阿司匹林除外）聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，盡量避免聯(lián)用。如氟哌酸、洛美沙星、諾氟沙星和依諾沙星等與氟比洛芬酯合用，能增強喹諾酮類抑制γ-氨基丁酸釋放的作用，可能引起抽搐。 | 氨基糖苷類 | 鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、奈替米星等 | ①可引起神經(jīng)-肌肉阻滯，宜慎用。其易發(fā)生于腎功能減退、血鈣過低、重癥肌無力者，與給藥劑量和給藥途徑有關，可出現(xiàn)心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭等。 ②可能是藥物與Ca2+絡合或競爭，造成節(jié)前神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，并降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，造成神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞阻斷，引起呼吸衰竭，進而循環(huán)衰竭導致死亡?？捎闷咸烟撬徕}和新斯的明治療。引起神經(jīng)肌肉麻痹的嚴重程度順序為妥布霉素＜慶大霉素＜阿米卡星或卡那霉素＜鏈霉素＜新霉素。 | 四環(huán)素類 | 多西環(huán)素、米諾環(huán)素等 | 有弱的神經(jīng)肌肉阻滯作用，會使重癥肌無力者肌無力加重。部分可用鈣劑拮抗，但膽堿酯酶抑制藥物的作用有爭議。 | 林可酰胺類 | 林可霉素、克林霉素 | 有神經(jīng)-肌肉阻滯作用，可延長神經(jīng)肌肉阻滯藥物產(chǎn)生的肌松作用，發(fā)揮協(xié)同作用，有潛在的呼吸抑制危險，可能很難使用鈣劑或膽堿酯酶抑制藥物逆轉。應避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用。 | 多粘菌素類 | 多粘菌素B、多粘菌素E | 可引起神經(jīng)肌肉阻滯，癥狀發(fā)生迅速且無先兆，多見于大劑量、快速靜脈滴注時。其與氨基糖苷類引起的神經(jīng)肌肉阻滯不同，為非競爭性阻滯，新斯的明治療無效（可能增強阻滯作用），鈣劑可能部分有效，只能進行人工呼吸。不宜與肌肉松弛劑、麻醉劑等合用，以防發(fā)生神經(jīng)肌肉阻滯。 | 唑類抗真菌藥物 | 伏立康唑 | ①需注意可能會引起肌無力。 ②唑類抗真菌藥物對CYP3A4/5、CYP2C9和P-gp均有不同程度的抑制作用。脂溶性他汀類藥物（辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他?。┲饕ㄟ^CYP3A4代謝，與CYP3A4強抑制劑如伏立康唑合用可顯著減慢前者代謝，增加橫紋肌溶解風險。 | 多烯類 | 兩性霉素B | 可加強神經(jīng)-肌肉阻斷藥的作用，慎用于重癥肌無力者。 |
他汀類為HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低血清、肝臟、主動脈中的總膽固醇（TC）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，有降血脂、保護血管內(nèi)皮細胞、延緩斑塊進展、穩(wěn)定粥樣斑塊和抗炎等作用，可用于高脂血癥及動脈粥樣硬化性心血管疾病等。他汀類可引起肌細胞線粒體內(nèi)的輔酶Q10缺乏而致細胞代謝紊亂，影響細胞內(nèi)信號傳導通路中多種蛋白轉錄后修飾或激活及使硒蛋白合成減少，進而致肌毒性的發(fā)生，可能會使重癥肌無力者的癥狀惡化，需慎用。 其主要臨床表現(xiàn)有肌痛以及肌無力，伴肌酸激酶水平升高超過10倍ULN（正常值上限），也會出現(xiàn)發(fā)熱和全身不適，嚴重可致橫紋肌溶解和急性腎衰竭，多見于遺傳因素、老年、女性、高劑量他汀類、合并多種疾?。ㄈ缣悄虿?、慢性肝腎功能不全）、合并用藥（如免疫抑制劑、貝特類藥物）、身體衰弱、特殊狀態(tài)（如感染、創(chuàng)傷、圍手術期、強體力勞動）、特殊人群（如甲狀腺功能減退者、曾有肌酸激酶升高史）等。 他汀類的肌病風險是一種類效應，但不同他汀致肌損傷風險不同，如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀致肌損傷風險較小，洛伐他汀、辛伐他汀致肌損傷風險較大。 若使用他汀類，可選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他汀類；調(diào)整他汀類劑量；間斷給藥如隔日用藥，可選血漿半衰期相對較長的如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀；聯(lián)合依折麥布等。 鈣通道阻滯劑（CCB）根據(jù)其與動脈血管和心臟的親和力及作用比，可分為二氫吡啶類CCB與非二氫吡啶類CCB，共同的藥理特性為選擇性抑制血管平滑肌、使心肌L通道開放，不同點在于與鈣通道孔隙結合位點不同。 臨床可用于心臟和血管系統(tǒng)疾病，如高血壓、心律失常、心肌缺血性疾?。ㄐ慕g痛、冠心?。?、腦血管性疾病、外周血管閉塞性疾病、充血性心力衰竭等。 CCB如硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫?等，可阻止肌肉動作電位及突觸前傳遞，而減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使神經(jīng)-肌肉傳導減慢，出現(xiàn)肌病、肌痛、關節(jié)痛、嚴重肌肉痙攣或橫紋肌溶解等。其可增強競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥物的作用，或加重重癥肌無力者的癥狀，慎用于肌無力者。 β受體阻滯劑是一類選擇性地結合β受體，競爭性和可逆性地拮抗內(nèi)源性β受體刺激物（去甲腎上腺素和腎上腺素）對不同器官的作用的藥物，臨床可用于高血壓、冠心病、心力衰竭等。其不良反應有疲勞，肌無力。該類藥物可能對呼吸有抑制作用而引起呼吸困難，進而加重重癥肌無力，慎用。奎尼丁、普魯卡因胺、普羅帕酮等，對鈣通道有一定的阻滯作用，可影響乙酰膽堿的合成和釋放，減少突觸前終板電位，競爭性抑制突觸后神經(jīng)接頭，可能會引起神經(jīng)-肌肉傳導阻滯，進而可能加重重癥肌無力，并可增強神經(jīng)肌肉阻滯藥物的阻滯作用，慎用。 如吸入麻醉藥、局部麻醉藥、靜脈麻醉藥、骨骼肌松弛藥。 吸入麻醉藥如異氟烷、七氟烷、恩氟烷、氟烷等，有箭毒樣作用，可能增強術后呼吸麻痹，高濃度吸人可加重重癥肌無力的程度，并增強神經(jīng)肌肉阻滯藥物的作用。 局部麻醉藥如丁卡因、普魯卡因、利多卡因，可阻斷神經(jīng)沖動的傳導，抑制肌纖維的興奮傳導，減少節(jié)后神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，有可能使肌無力癥狀加重，重癥肌無力者盡量避免使用，并可增強神經(jīng)肌肉阻滯藥物的阻滯作用。 靜脈麻醉藥如硫噴妥鈉，對中樞有抑制作用，較大劑量或靜注速度快易致呼吸抑制，對神經(jīng)-肌肉傳導影響較小，慎用于重癥肌無力者；氯胺酮可減少機體對乙酰膽堿的敏感性，增強神經(jīng)肌肉阻滯，使神經(jīng)肌肉阻滯藥物的作用增強。 骨骼肌松弛藥非去極化型如筒箭毒堿、阿曲庫銨、維庫溴銨、阿庫溴銨、泮庫溴銨等，其對重癥肌無力者的敏感性顯著增強，需注意。 如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗精神分裂癥藥、抗躁狂癥藥。 鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮?類如地西泮、氯硝西泮等，有肌松和降低肌張力作用，大劑量對神經(jīng)-肌肉接頭有阻斷作用，重癥肌無力者慎用；巴比妥類對呼吸中樞有抑制作用，用于呼吸困難的重癥肌無力者時需注意，防止癥狀加重；一些非苯二氮卓類安眠藥可使肌張力減退，肌無力者使用需注意。 三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林等有抗膽堿的作用，可能會干擾乙酰膽堿傳輸而加重重癥肌無力者的癥狀，使用時需謹慎調(diào)劑量。 抗癲癇藥卡馬西平、加巴噴丁、苯妥英鈉、乙琥胺等，可能影響神經(jīng)-肌肉信號傳輸，增加肌無力，致重癥肌無力者病情加重，需注意。 抗精神分裂癥藥氯丙嗪、氯氮平等及抗躁狂癥藥碳酸鋰，可誘發(fā)肌無力，可能與其抗膽堿作用有關。 如糖皮質(zhì)激素、阿片類藥物、神經(jīng)節(jié)阻滯藥物、利尿劑、抗瘧疾藥物、干擾素、甲狀腺素、鎂劑、青霉胺、去鐵敏、肉毒桿菌毒素、碘化放射對比劑等。 藥物 | 對重癥肌無力的影響 | 糖皮質(zhì)激素 | 潑尼松、甲強龍、地塞米松等，可用于重癥肌無力的治療。但用藥前2周內(nèi)可能引起短暫性肌無力的加重，應密切觀察，個別會出現(xiàn)肌無力危象。此外，其可能增加神經(jīng)肌肉阻滯藥物相關的急性肌病的風險。 | 阿片類藥物 | 嗎啡、羥考酮、哌替啶等，可引起肌陣攣，并有中樞呼吸抑制的作用，有可能會加重重癥肌無力者病情，增加劑量時需謹慎，以避免引起呼吸抑制。 | 神經(jīng)節(jié)阻滯藥物/N1受體阻斷劑 | 樟磺咪芬可能有直接的神經(jīng)肌肉阻滯活性，可使神經(jīng)肌肉阻滯藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用延長。 | 利尿劑 | 小劑量呋塞米（＜100μg/kg）可抑制蛋白激酶，抑制肌肉收縮和導致神經(jīng)肌肉阻滯作用；大劑量可抑制磷酸二酯酶，增加cAMP活性并致神經(jīng)肌肉阻滯作用的拮抗。利尿劑的排鉀作用可能增強競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥物的作用，需注意。 | 抗瘧疾藥物 | 奎寧有加重重癥肌無力的可能，重癥肌無力者避免使用。氯喹、羥氯喹誘發(fā)的肌病是以進行性虛弱及近端肌肉萎縮為特征，且在幾周至幾年的療程后隱匿的發(fā)生，其是可逆的，也可致心肌病變。常有輕度感覺的變化、腱反射減弱和神經(jīng)傳導異常，停止治療后恢復可能需幾個月。重癥肌無力者慎用。 | 干擾素 | 細胞因子在重癥肌無力自身抗體的產(chǎn)生中起重要作用，可促進B細胞增殖分泌自身抗體，重癥肌無力者使用干擾素有可能會使病情加重。 | 甲狀腺素 | 可使病情暫時惡化，可能出現(xiàn)四肢癱瘓，重癥肌無力者慎用。 | 鎂劑 | 可減少乙酰膽堿的釋放和機體對其的敏感性，引起神經(jīng)肌肉阻滯，有可能會加重重癥肌無力，并可增加神經(jīng)肌肉阻滯藥物的作用。 | 青霉胺 | 可誘發(fā)重癥肌無力，避免使用。 | 去鐵敏 | 有加重重癥肌無力的可能，需慎用。 | 肉毒桿菌毒素 | 可產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯，重癥肌無力者避免使用。 | 碘化放射對比劑 | 有加重重癥肌無力的可能，需慎用。 |
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